Preventie van decompensatie bij levercirrose

Patiënten met cirrose hebben de neiging om natrium en water vast te houden, wat leidt tot de ontwikkeling van ascites, die in het terminale stadium van decompensatie niet kunnen worden geëlimineerd ondanks het gebruik van massale diuretica. Deze gedecompenseerde patiënten hebben een zeer hoge mortaliteit van 50% binnen 3 jaar en morbiditeit, en tot nu toe heeft geen enkele symptomatische behandeling de prognose kunnen verbeteren.

De hypothese is dat ascites en oedeem zich eerst ontwikkelen als gevolg van retentie van natrium in de nieren, secundair aan een verhoogde activiteit van hormonen zoals angiotensine II en aldosteron, die kunnen worden gestimuleerd door verminderde arteriële vulling veroorzaakt door systemische vasodilatatie, en ten tweede als gevolg van leverfibrose, wat lymfatische overloop en vorming van ascites.

Aangenomen wordt dat verminderde vulling van het centrale volume de baroreceptoren stimuleert met activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, het sympathische zenuwstelsel en argininevasopressine.

Bij cirrotische patiënten wordt aangenomen dat systemische vasodilatatie met hypotensie, tachycardie, verhoogd hartminuutvolume en verhoogd plasmavolume wordt veroorzaakt door verhoogde niveaus van vaatverwijdende stoffen zoals stikstofmonoxide (NO), maar het blokkeren van de NO-synthese met behulp van N(G)-monomethyl-L- arginine-acetaat (L-NMMA) had geen gunstige invloed op de natriumuitscheiding door de nieren, waarschijnlijk vanwege een belangrijke rol van NOS bij de omgang met natrium door de nieren.

Het is duidelijk dat de pathofysiologie van het ontstaan ​​van overmatige natrium- en waterretentie bij patiënten met cirrose onvoldoende is opgehelderd en dat een grotere kennis op dit gebied de therapeutische mogelijkheden kan verbeteren. Patiënten met cirrose zonder ascites hebben een normale of verhoogde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en normale of onderdrukte plasmaspiegels van renine, angiotensine II en aldosteron. Latere renale bloedstroom en GFR kunnen afnemen en patiënten hebben een fervente tubulaire natriumreabsorptie omdat ze een vrijwel natriumvrije urine kunnen produceren. Deze functionele nierveranderingen nemen af ​​na transplantatie met een normale lever. Er zijn suggesties gedaan dat overvulling in plaats van centrale ondervulling voorafgaat aan de vorming van ascites. In ieder geval is het blokkeren van de mineralocorticoïdreceptor met spironolacton een effectieve diuretische behandeling bij veel patiënten met cirrose, en dit wijst op het belang van het distale deel van het nefron bij de bemiddeling van overmatige natriumreabsorptie.

Angiotensine II (ANG II) bindt zich aan de AT1-receptor gelokaliseerd in de glomeruli en tubuli van de nier, de bijnieren en arteriolen, niet alleen efferente arteriolen in de nieren, maar ook weerstandsvaten van het systemische vaatstelsel. In de bijnieren stimuleert ANG II de secretie van aldosteron. Bovendien is bij ratten aangetoond dat de expressie van de vasopressinereceptor V2 wordt opgereguleerd door ang II, een effect dat naar verwachting de waterreabsorptie zal verhogen (10). Hoogstwaarschijnlijk verergert ANG II de portale hypertensie als gevolg van stimulatie van stellaire myofibroblasten, en dit kan deel uitmaken van de circulus vitiosus die bij cirrose zou moeten worden gebroken. Bij een andere volumebehoudstoornis - hartfalen - is aangetoond dat blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem buitengewoon effectief is bij het vertragen van de progressie van de ziekte.

Behandeling van cirrotische patiënten met ACE-remmers is geprobeerd, maar werd slecht verdragen omdat de bloeddruk en de GFR daalden. In één onderzoek verhoogde echter de toevoeging van een lage dosis captopril aan furosemide en spironolacton de natriurese bij de helft van de patiënten. Verwacht mag worden dat een ANG II-blokker beter wordt verdragen door patiënten met cirrose, omdat het bradykininemetabolisme en de productie van NO en prostaglandinen niet worden beïnvloed. Dienovereenkomstig hebben drie recente onderzoeken aangetoond dat een lage dosis ANG II-receptor type I de natriumuitscheiding verhoogt bij patiënten met cirrose zonder de systemische of renale hemodynamiek te beïnvloeden, ook bij patiënten met normale systemische niveaus van renine-angiotensine-aldosteron. Losartan in een dosis van 7,5 mg was in staat de natriumretentie tegen te gaan die anders werd aangetoond bij preascitische patiënten die van liggende naar staande positie gingen. Een lage dosis losartan zou de natriumretentie kunnen remmen wanneer preascitische patiënten een natriumarm dieet kregen. Losartan, gegeven in een hogere dosis -25 mg per dag - aan zowel preascitische als ascitische patiënten verhoogde de GFR en de natriurese zonder invloed op de bloeddruk. In tegenstelling tot sommige eerdere resultaten vonden Schneider et al dat losartan in staat was de portale druk van cirrotische patiënten te verlagen bij een dosis waarbij de systemische circulatie niet nadelig werd beïnvloed, en zelfs een natriuretisch effect kon worden aangetoond . Dienovereenkomstig is een reducerend effect van de ANG II-antagonist irbesartan aangetoond. Helaas kon in twee recente onderzoeken geen verbeterend effect van ANG II-antagonisten op de portale druk zonder nadelige effecten op de bloeddruk worden aangetoond. Een long-term (jaren) longitudinaal onderzoek bij cirrotische patiënten met registratie van opeenvolgende veranderingen in de behandeling van natrium, systemische en renale hemodynamiek en neurohumorale regulaties is nooit gedaan, maar zal waarschijnlijk de pathofysiologie bij deze patiënten ophelderen. Bovendien wordt verondersteld dat vroege interventie met de ANG II-receptorantagonist losartan de ontwikkeling van het gedecompenseerde stadium zou kunnen vertragen of zelfs voorkomen en zo de overleving en kwaliteit van leven bij deze patiënten zou verbeteren.