Forebyggelse af dekompensation ved levercirrhose

Patienter med cirrose har en tendens til at tilbageholde natrium og vand, hvilket fører til udvikling af ascites, som i det terminale stadium af dekompensation ikke kan elimineres på trods af brugen af ​​massiv diuretisk behandling. Disse dekompenserede patienter har en meget høj dødelighed på 50 % inden for 3 år og morbiditet, og indtil nu har ingen symptomatisk behandling kunnet forbedre prognosen.

Det er blevet antaget, at ascites og ødem først udvikler sig på grund af renal natriumretention sekundært til øget aktivitet af hormoner som angiotensin II og aldosteron, som kan stimuleres af reduceret arteriel fyldning forårsaget af systemisk vasodilatation, og for det andet på grund af leverfibrose, som kan forårsage lymfatisk overløb og dannelse af ascites.

Nedsat central volumenfyldning menes at stimulere baroreceptorer med aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, det sympatiske nervesystem og arginin vasopressin.

Hos cirrosepatienter antages systemisk vasodilatation med hypotension, takykardi, øget hjertevolumen og øget plasmavolumen at være forårsaget af øgede niveauer af vasodilaterende stoffer som nitrogenoxid (NO), men blokering af NO-syntese ved hjælp af N(G)-monomethyl-L- arginin-acetat (L-NMMA) havde ikke en positiv indflydelse på renal natriumudskillelse, sandsynligvis på grund af en vigtig rolle for NOS i renal natriumhåndtering.

Det er indlysende, at patofysiologien ved udviklingen af ​​overdreven natrium- og vandretention hos cirrosepatienter er utilstrækkeligt belyst, og at en øget viden på dette område kan forbedre de terapeutiske muligheder. Patienter med cirrhose uden ascites har normal eller øget glomerulær filtrationshastighed (GFR) og normale eller undertrykte plasmaniveauer af renin, angiotensin II og aldosteron. Senere renal blodgennemstrømning og GFR kan være nedsat, og patienter har ivrig tubulær natriumreabsorption, da de kan producere en praktisk talt natriumfri urin. Disse funktionelle nyreforandringer går tilbage efter transplantation med en normal lever. Der er fremsat forslag om, at overfyldning frem for central underfyldning går forud for ascitesdannelse. Under alle omstændigheder er blokering af mineralocorticoid-receptoren med spironolacton en effektiv diuretisk behandling hos mange cirrosepatienter, og dette peger på vigtigheden af ​​den distale del af nefronen i medieringen af ​​overskydende natriumreabsorption.

Angiotensin II (ANG II) binder til AT1-receptoren lokaliseret til renale glomeruli og tubuli, binyrerne og arterioler, ikke kun efferente arterioler i nyrerne, men også modstandskar i den systemiske vaskulatur. I binyrerne stimulerer ANG II aldosteronsekretion. Derudover er det vist hos rotter, at ekspressionen af ​​vasopressinreceptoren V2 opreguleres af ang II, en effekt, der forventes at øge vandreabsorptionen (10). Mest sandsynligt forværrer ANG II portalhypertensionen på grund af stimulering af stellate myofibroblaster, og dette kan være en del af circulus vitiosus, som bør brydes ved cirrrhose. I en anden volumentilbageholdelsesforstyrrelse - hjertesvigt - har blokade af renin-angiotensin-aldosteron-systemet vist sig at være ekstremt effektiv til at bremse udviklingen af ​​sygdommen.

Behandling af cirrosepatienter med ACE-hæmmere er blevet forsøgt, men blev dårligt tolereret, da blodtryk og GFR faldt. I en undersøgelse øgede tilføjelsen af ​​en lav dosis Captopril til furosemid og spironolacton imidlertid natriurese hos halvdelen af ​​patienterne. Det kunne forventes, at en ANG II-blokker ville blive bedre tolereret hos cirrosepatienter, fordi bradykinin-metabolismen og produktionen af ​​NO og prostaglandiner ikke påvirkes. Følgelig har tre nyere undersøgelser vist, at lavdosis ANG II-receptor type I blokerer øget natriumudskillelse hos cirrosepatienter uden at påvirke systemisk eller renal hæmodynamik, også hos patienter med normale systemiske niveauer af renin-angiotensin-aldosteron. Losartan i en dosis på 7,5 mg var i stand til at modvirke den natriumretention, der ellers var påvist hos præacitiske patienter, der gik fra liggende til stående stilling. Lavdosis losartan kunne hæmme natriumretention, når præacitiske patienter fik en diæt med højt natriumindhold. Losartan givet i en højere dosis -25 mg dagligt - til både præacitiske og ascitiske patienter øgede GFR og natriurese uden påvirkning af blodtrykket. I modsætning til nogle tidligere resultater fandt Schneider et al, at Losartan var i stand til at reducere portaltrykket hos cirrosepatienter ved en dosis, hvor den systemiske cirkulation ikke var negativt påvirket, og endda en natriuretisk effekt kunne påvises. Derfor er der påvist en reducerende effekt af ANG II-antagonisten Irbesartan. Desværre kunne en forbedrende effekt af ANG II-antagonister på portaltryk uden bivirkninger på blodtrykket ikke påvises i to nyere undersøgelser. En langsigtet (år) longitudinel undersøgelse af cirrosepatienter med registrering af på hinanden følgende ændringer i natriumhåndtering, systemisk og renal hæmodynamik og neurohumorale reguleringer er aldrig blevet udført, men vil sandsynligvis belyse patofysiologien hos disse patienter. Derudover antages det, at tidlig intervention med ANG II-receptorantagonisten Losartan kan forsinke eller endda forhindre udviklingen af ​​det dekompenserede stadium og dermed forbedre overlevelse og livskvalitet hos disse patienter.