PMおよびDM患者におけるメトトレキサート+グルココルチコイド対グルココルチコイド単独の併用治療 (Prometheus)

臨床試験：

多発性筋炎および皮膚筋炎患者における、メトトレキサートとグルココルチコイドの併用療法とグルココルチコイド単独療法の安全性と有効性に関する前向き無作為化評価者盲検多施設研究

試験済みの治験薬：メトトレキサート（Methotrexatum dinatricum 2,5 mg tbl.）。

作用機序: メトトレキサートはジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害します。 ジヒドロ葉酸は、プリンヌクレオチドとチミジル酸の合成において1炭素基の担体として利用する前に、この酵素によってテトラヒドロ葉酸に還元されなければなりません. したがって、メトトレキサートは DNA 合成、修復、および細胞複製を妨害します。 悪性細胞、骨髄、胎児細胞、頬および腸の粘膜、膀胱の細胞などの活発に増殖する組織は、一般にメトトレキサートのこの効果に対してより敏感です。

対照薬 : プレドニソン (プレドニソン 20 mg tbl.)

作用機序: グルココルチコイドは、薬理学的用量で投与されると、炎症および免疫応答を防止または抑制する天然のホルモンです。 分子レベルでは、結合していないグルココルチコイドは細胞膜を容易に通過し、特定の細胞質受容体に高い親和性で結合します。 この結合は、転写を変更することによって応答を誘導し、最終的にはタンパク質合成を誘導して、ステロイドの意図した作用を達成します。 このような作用には、炎症部位での白血球浸潤の阻害、炎症反応のメディエーターの機能の干渉、および体液性免疫反応の抑制が含まれます。 正味の効果には、浮腫や瘢痕組織の減少、免疫反応の一般的な抑制などがあります。 臨床効果の程度は通常、投与量に関係しています。 コルチコステロイドの抗炎症作用には、総称してリポコルチンと呼ばれるホスホリパーゼ A2 阻害タンパク質が関与していると考えられています。 次に、リポコルチンは、アラキドン酸前駆体分子の放出を阻害することにより、プロスタグランジンやロイコトリエンなどの炎症の強力なメディエーターの生合成を制御します。 同様に、コルチコステロイドの使用に関連する多くの副作用は、通常、投与量と治療期間に関連しています。

試験の患者数:

• 合計 50
• このセンター: 10

概要：

この研究の目的は、炎症性ミオパシーの患者におけるグルココルチコイド治療単独と比較して、メトトレキサート (MTX) をグルココルチコイド (GC) に追加することの安全性と有効性を判断することです。

1. PM および DM は通常、グルココルチコイドおよび免疫抑制薬で治療されます。 しかし、そのような治療法はまだ完全に研究されておらず、ランダム化比較試験で適切に評価されていません. PM/DM の管理に関する対照研究はほとんどなく、そのすべてが少数の患者グループで実施されています。 これは、MTX を使用した最初のランダム化比較試験になります。
2. この臨床試験は、早期PM / DM患者におけるMTXの有効性を評価します
3. また、治療の長期効果（MTXおよびグルココルチコイド対グルココルチコイド）も評価される。
4. 包含基準により、PM/DM 患者の一貫したグループを追跡できます。
5. この試験では、筋炎疾患の活動のために新たに開発されたツールが使用されます
6. 二次的な目的は、炎症性ミオパチーの病原性を研究することです。
7. 血清、DNA、および RNA は、将来の遺伝学的研究のために保存され、自己抗体を研究して予後マーカーを検索します。

目的:

この研究の主な目的は、炎症性ミオパシーの患者におけるグルココルチコイド治療単独と比較して、グルココルチコイド (GC) にメトトレキサート (MTX) を追加することの安全性と有効性を判断することです。 測定される主要なエンドポイントは、ベースラインから治療終了までに投与されたグルココルチコイドの総用量 (mg/kg 体重) です。

二次的な目的は次のとおりです。

1. 疾患活動性および損傷の評価 [筋炎疾患活動性 (MYOACT および MITAX) および筋炎損傷 (MYODAM および MDI) 用に新しく開発されたツールの使用、ならびに患者および医師による活動性および損傷の全体的な評価による。
2. 手動筋力テストによる筋力
3. 筋持久力
4. 筋肉酵素レベル
5. グルココルチコイド関連の副作用
6. グルココルチコイドの最終投与量
7. HAQによる障害指数
8. SF-36による生活の質
9. 治療失敗患者数
10. 炎症性ミオパシー患者のさらなる予後において、信頼できる予後パラメータを検索します。

炎症性ミオパチーの病原性に関する研究。 したがって、血清、リンパ球、筋肉組織、および MRI の調査が組織されます。 DNA と RNA は、将来の遺伝子研究のために保存されます。

デザインを研究します。

これは、無作為化され、評価者が盲検化された、多施設共同の国際研究になります。 研究に登録された後、患者は 48 週間の治療を受け、その後 12 か月のフォローアップ期間が続きます。

多発性筋炎/皮膚筋炎の合計50人の患者が無作為化される予定です。 これらは、治療群あたり 25 人の患者を提供する 2 つのグループ間で均等に分配されます。 患者は、コンピューター プログラムによって生成された乱数に基づいて無作為化されます。

表示：

活動性多発性筋炎および皮膚筋炎の治療

評価。

効能。 有効性は、訪問ごとに改善の定義を満たすことと、グルココルチコイドによる治療の漸減によって評価されます。 全体的な有効性は、疾患活動性（MITAX、MYOACT）、疾患損傷（MDI、MYODAM）、患者および医師による全体的な評価、手動筋力試験、機能筋試験 2、健康評価アンケート（HAQ）、および SF36 の測定によって評価されます。

安全性。

安全性は、臨床検査および臨床検査によって毎回の訪問で評価されます。 具体的には、臨床評価には、身体検査、バイタルサイン、筋肉機能指数、手動筋力テスト、MYOACT、MITAX、MYODAM、MDI、HAQ、および医師と患者による活動と損傷の全体的な評価が含まれます。

検査室での評価には、全血球計算、SGOT (AST)、SGPT (ALT)、Na、K、クレアチニン、LDH、CK、CRP を含む血液化学、および現地の慣行で必要な場合は尿妊娠検査が含まれます。

研究開始時に肺胞炎または間質性線維症の患者では、HRCTを実施する必要があります。 肺浸潤が著しく進行する場合、これは治療の失敗とみなされ、患者は標準的なアプローチに従って治療されます。

メトトレキサートによる肺毒性は、呼吸困難を伴う非生産性の咳が突然発症した患者で疑われる可能性があります。 HRCT を実施する必要があります。 これらの症状に明らかな理由が他にない場合、メトトレキサートは中止する必要があります。

メトトレキサート後に吐き気が出た場合は、用量を分割するか、制吐剤を投与してみてください。 それでも許容できない胃腸の副作用がある場合は、メトトレキサートの非経口投与を考慮することができます。

患者の選択

包含基準:

1. 18 歳から 80 歳までの年齢。
2. 診断基準(9,10)により診断された多発性筋炎または皮膚筋炎の確定または疑いのある患者(付録1)
3. 高用量の免疫抑制治療を必要とする疾患活動性に関する医師自身の判断（筋力低下の臨床的評価、筋酵素の上昇、および可能であれば磁気共鳴画像所見に基づく）。
4. 8週間までのグルココルチコイド治療を除いて、以前に治療を受けていない患者
5. 署名されたインフォームドコンセント。

除外基準:

1. -研究開始前の免疫抑制薬による治療。
2. -グルココルチコイドによる治療（> 20 mgのプレドニゾンまたは同等物） 研究開始の8週間以上前。
3. 薬剤性筋炎。
4. 他の結合組織疾患に関連する多発性筋炎および皮膚筋炎。
5. 封入体筋炎。
6. 免疫不全症候群の患者。
7. 妊娠と授乳。
8. -研究中に適切な避妊を使用していない肥沃な女性、研究期間中または研究終了後12か月で子供を持つ予定の女性。
9. 悪性。
10. 若年性皮膚筋炎。
11. -制御されていない、臨床的に重要な血液、心血管、肺、内分泌、代謝、胃腸、肝臓または腎臓の疾患。
12. 重度の感染。
13. -過去6か月以内の薬物またはアルコール乱用の履歴。
14. HIV陽性であることがわかっている患者。
15. -メトトレキサートに対する既知の過敏症。

研究からの撤退。

患者は、以下の理由により試験から除外されます。

1. 研究プロトコルの不遵守
2. -研究の過程で女性患者の妊娠検査が陽性
3. 悪化した場合
4. 禁止されている併用療法の使用
5. 研究者の意見では、研究対象の健康を損なう可能性のある有害事象

治療 MTX は経口で投与されます (経口不耐性の場合は筋肉内 (i.m.))、週 1 回、48 週間。 MTX 10 mg から 20 ～ 25 mg まで、臨床的に用量を段階的に増やしていきます。 各メトトレキサート投与の 24 時間後に 5 ～ 10 mg の葉酸が投与されます。

プレドニゾンは、最初は 1.0 mg/kg/日の用量で経口投与され、その後、2 つのアームで均等に徐々に減少します。

併用薬と治療：

推奨される投薬 - 各メトトレキサート投与の 24 時間後に 5 ～ 10 mg の葉酸が投与されます。

禁止されている薬: 他の免疫抑制剤は許可されていません。 他のすべての投薬は、治験責任医師の裁量で許可されます。

研究のフローチャート コントロールと来院は次のように編成されます: 0 日目 (ベースライン)、2 週間、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。 11.および12.月（終了訪問）、1年以上 フォローアップ

統計。

ベースライン特性の要約統計量は、治療群ごとに表にまとめられます。

評価対象の主な母集団は、ITT (intent-to-treat) 母集団です。 要約統計 (N、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値) は、連続変数の来院ごとに各治療群について提示されます。 カテゴリ変数の N と % は、エンドポイントで各治療グループに表示されます。

多発性筋炎/皮膚筋炎の合計50人の患者が無作為化される予定です。 これらは、治療群あたり 25 人の患者を提供する 2 つのグループ間で均等に分配されます。 有意水準 5% での両側検定 測定される主要評価項目は、ベースラインから治療終了までに投与されたグルココルチコイドの総用量 (mg/kg 体重) です。

パラメトリック（t検定）およびノンパラメトリック検定（Mann-Whitney検定）を使用して、治療の違いを検定します。

二次的な有効性変数は、疾患活動性および損傷測定値であり、筋炎疾患活動性評価ツール (MYOACT および MITAX)、筋炎損傷ツール (MYODAM、MDI)、および患者および医師による活動性および損傷の全体的な評価によって評価されます。エンドポイントでの二次変数は、パラメトリック (t 検定、ANOVA) およびノンパラメトリック検定 (Mann-Whitney 検定、Kruskal-Wallis ANOVA) を使用して治療の違いについてテストされます。

統計分析の時点でモデルの仮定のいずれかが満たされていない場合は、データ変換または代替の分析方法が適宜実行されます。

フィッシャーの正確確率検定を使用して、治療の違いについてカテゴリー二次有効性変数を検定します。