Kombineret behandling af methotrexat + glukokortikoider versus glukokortikoider alene hos patienter med PM og DM (Prometheus)

Klinisk forsøg:

En prospektiv, randomiseret, assessor-blind, multicenterundersøgelse af sikkerhed og effekt af kombineret behandling af methotrexat og glukokortikoider versus glukokortikoider alene hos patienter med polymyositis og dermatomyositis

Testet forsøgslægemiddel: Methotrexat (Methotrexatum dinatricum 2,5 mg tbl.).

Virkningsmekanisme: Methotrexat hæmmer dihydrofolsyrereduktase. Dihydrofolater skal reduceres til tetrahydrofolater med dette enzym, før de kan anvendes som bærere af en-carbon-grupper i syntesen af ​​purin-nukleotider og thymidylat. Derfor interfererer methotrexat med DNA-syntese, reparation og cellulær replikation. Aktivt prolifererende væv såsom ondartede celler, knoglemarv, føtale celler, mund- og tarmslimhinder og celler i urinblæren er generelt mere følsomme over for denne effekt af methotrexat.

Komparator: Prednison (Prednisonum 20 mg tbl.)

Virkningsmekanisme: Glukokortikoider er naturligt forekommende hormoner, der forhindrer eller undertrykker inflammation og immunrespons, når de administreres i farmakologiske doser. På et molekylært niveau krydser ubundne glukokortikoider let cellemembraner og binder med høj affinitet til specifikke cytoplasmatiske receptorer. Denne binding inducerer et respons ved at modificere transkription og i sidste ende proteinsyntese for at opnå steroidets tilsigtede virkning. Sådanne handlinger kan omfatte: hæmning af leukocytinfiltration på inflammationsstedet, interferens i funktionen af ​​mediatorer af inflammatorisk respons og undertrykkelse af humorale immunresponser. Nogle af nettoeffekterne omfatter reduktion af ødem eller arvæv samt en generel undertrykkelse af immunrespons. Graden af ​​klinisk effekt er normalt relateret til den administrerede dosis. De antiinflammatoriske virkninger af kortikosteroider menes at involvere phospholipase A2-hæmmende proteiner, samlet kaldet lipocortiner. Lipokortiner kontrollerer på sin side biosyntesen af ​​potente mediatorer af inflammation, såsom prostaglandiner og leukotriener, ved at hæmme frigivelsen af ​​precursormolekylet arachidonsyre. Ligeledes er de talrige bivirkninger relateret til kortikosteroidbrug sædvanligvis relateret til den administrerede dosis og varigheden af ​​behandlingen.

Antal patienter i forsøget:

• I alt 50
• I dette center: 10

Resumé:

Formålet med undersøgelsen er at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​at tilsætte methotrexat (MTX) til glukokortikoider (GC) sammenlignet med glukokortikoidbehandling alene hos patienter med inflammatoriske myopatier.

1. PM og DM behandles normalt med glukokortikoider og immunsuppressive lægemidler. En sådan behandling er dog endnu ikke blevet undersøgt grundigt og ordentligt evalueret i et randomiseret kontrolleret forsøg. Der er kun få kontrollerede undersøgelser af PM/DM-håndtering, og alle er udført i små grupper af patienter. Dette vil være det første randomiserede kontrollerede forsøg med MTX
2. Dette kliniske forsøg vil vurdere effektiviteten af ​​MTX hos patienter med tidlig PM/DM
3. Også langtidseffekten af ​​behandlingen (MTX og glukokortikoider versus glukokortikoider) vil blive evalueret.
4. Inklusionskriterier gør det muligt at følge op på den konsistente gruppe af PM/DM-patienter.
5. I dette forsøg vil de nyudviklede værktøjer til myositis sygdomsaktivitet blive brugt
6. Det sekundære formål er at studere patogene aspekter af inflammatoriske myopatier.
7. Serum, DNA og RNA vil blive opbevaret til fremtidige genetiske undersøgelser og til undersøgelse af autoantistoffer for at søge efter prognostiske markører.

Mål:

Det primære formål med undersøgelsen er at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​at tilføje methotrexat (MTX) til glukokortikoider (GC) sammenlignet med glukokortikoidbehandling alene hos patienter med inflammatoriske myopatier. Det primære endepunkt, der vil blive målt, er den samlede dosis af glukokortikoider (i mg/kg vægt) administreret mellem baseline og afslutningen af ​​behandlingen.

De sekundære mål er:

1. Vurdering af sygdomsaktivitet og skader [med brug af nyudviklede værktøjer til myositis sygdomsaktivitet (MYOACT og MITAX) og myositisskader (MYODAM og MDI), samt ved global vurdering af aktivitet og skade hos patienter og af læge.
2. Muskelstyrke ved manuel muskeltestning
3. Muskel udholdenhed
4. Muskelens enzymniveauer
5. Glukokortikoid-relaterede bivirkninger
6. Endelig glukokortikoiddosis
7. Handicapindeks efter HAQ
8. Livskvalitet ved SF-36
9. Antal patienter med behandlingssvigt
10. Søg efter pålidelige prognostiske parametre i den videre prognose for patienter med inflammatoriske myopatier.

Undersøgelse af de patogene aspekter af inflammatoriske myopatier. Derfor vil undersøgelser af serum, lymfocytter, muskelvæv og MRI blive organiseret. DNA og RNA vil blive opbevaret til fremtidige genetiske undersøgelser.

Studere design.

Dette vil være en randomiseret, assessor-blindet, multicenter, international undersøgelse. Efter at være blevet optaget i undersøgelsen, vil patienterne modtage 48 ugers behandling efterfulgt af en 12-måneders opfølgningsperiode.

I alt 50 patienter med polymyositis/dermatomyositis planlægges randomiseret. Disse vil blive ligeligt fordelt mellem de to grupper, hvilket giver 25 patienter pr. behandlingsarm. Patienter vil blive randomiseret på basis af tilfældige tal genereret af et computerprogram.

Tegn:

Behandling af aktiv polymyositis og dermatomyositis

Evalueringer.

Effektivitet. Effekten vil blive vurderet ved opfyldelse af definitionen af ​​forbedring ved hvert besøg og nedtrapning af behandling med glukokortikoider. Samlet effekt vil blive vurderet ved måling af sygdomsaktivitet (MITAX, MYOACT), sygdomsskade (MDI, MYODAM), globale patient- og lægevurderinger, manuel muskelstyrketest, funktionel muskeltest2, sundhedsvurderingsspørgeskema (HAQ) og SF36.

Sikkerhed.

Sikkerheden vil blive vurderet ved hvert besøg ved kliniske undersøgelser og laboratorieundersøgelser. Specifikt vil klinisk vurdering omfatte fysisk undersøgelse, vitale tegn, muskelfunktionsindeks, manuel muskelstyrketest, MYOACT, MITAX, MYODAM, MDI, HAQ og global vurdering af aktivitet og skader foretaget af læge og patient.

Laboratorievurderinger vil omfatte fuldstændig blodtælling, blodkemi inklusive SGOT (AST), SGPT (ALT), Na, K, kreatinin, LDH, CK, CRP og uringraviditetstest, hvis det kræves af lokal praksis.

Hos patienter med pulmonal alveolitis eller interstitiel fibrose ved starten af ​​undersøgelsen - bør der udføres HRCT. Hvis der opstår betydelig fremgang af lungeinfiltrat, anses dette for at være behandlingssvigt, og patienten vil blive behandlet efter standardmetoden.

Lungetoksicitet fra methotrexat kan mistænkes hos patienter med pludselig opstået ikke-produktiv hoste med dyspnø. HRCT bør udføres. Hvis der ikke er andre åbenlyse årsager til disse symptomer, bør methotrexat seponeres.

Hvis der opstår kvalme efter methotrexat, så prøv at dele dosis eller give kvalmestillende lægemiddel. Hvis der stadig er uacceptable gastrointestinale bivirkninger, kan parenteral administration af methotrexat overvejes.

Patientvalg

Inklusionskriterier:

1. Alder mellem 18 - 80 år.
2. Patienter med sikker eller sandsynlig polymyositis eller dermatomyositis diagnosticeret efter diagnostiske kriterier (9, 10) (bilag 1)
3. Lægens egen vurdering af den sygdomsaktivitet, der kræver højdosis immunsuppressiv behandling (baseret på klinisk vurdering af svaghed, forhøjelse af muskelenzymer og, hvis tilgængelig, på fund med magnetisk resonansbilleddannelse).
4. Tidligere ubehandlede patienter med undtagelse af glukokortikoidbehandling op til 8 uger
5. Underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et hvilket som helst immunsuppressivt lægemiddel før studiestart.
2. Behandling med glukokortikoider (> 20 mg Prednison eller tilsvarende) mere end 8 uger før studiestart.
3. Lægemiddelinduceret myositis.
4. Polymyositis og dermatomyositis i forbindelse med anden bindevævssygdom.
5. Inklusionslegeme myositis.
6. Patienter med immundefektsyndrom.
7. Graviditet og amning.
8. Fertile kvinder, der ikke bruger tilstrækkelig prævention under undersøgelsen, kvinder, der planlægger at få børn under studieforløbet eller 12 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen.
9. Malignitet.
10. Juvenil dermatomyositis.
11. Ukontrolleret, klinisk signifikant hæmatologisk, kardiovaskulær, pulmonal, endokrin, metabolisk, gastrointestinal, lever- eller nyresygdom, som ifølge lægens overvejelse ville interferere med højdosis glukokortikoid og immunsuppressiv behandling eller ville forhindre at følge behandlingsprotokollen.
12. Alvorlig infektion.
13. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for de seneste 6 måneder.
14. Patienter kendt for at være HIV-positive.
15. Kendt overfølsomhed over for methotrexat.

Afmeldelse fra studiet.

Patienter vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen af ​​følgende årsager:

1. manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen
2. positiv graviditet for kvindelige patienter test i løbet af undersøgelsen
3. hvis der opstår forværring
4. brug af forbudt samtidig behandling
5. enhver uønsket hændelse, som efter investigators mening kan kompromittere helbredet hos en forsøgsperson

Behandling MTX vil blive administreret oralt (i tilfælde af oral intolerance intramuskulært (i.m.)), én gang ugentligt i 48 uger. Der vil være en klinisk orienteret dosisoptrapning startende fra 10 op til 20-25 mg MTX. Fem til ti mg folinsyre vil blive givet 24 timer efter hver methotrexat-dosis.

Prednison vil blive indgivet oralt, indledningsvis med en dosis på 1,0 mg/kg/dag og derefter gradvist nedtrappet ligeligt i de to arme

Samtidig medicinering og behandling:

Anbefalet medicin - Fem til ti mg folinsyre vil blive givet 24 timer efter hver methotrexat-dosis.

Forbudt medicin: Andre immunsuppressive midler er ikke tilladt. Al anden medicin er tilladt efter undersøgerens skøn.

Undersøgelsesflowdiagram Kontroller og besøg vil blive organiseret: Dag 0 (Baseline), i 2. uge, i 1., 2., 3. 4., 5., 6., 7., 8., 9. 10. 11. og 12. måned (Opsigelsesbesøg), end et års Opfølgning

Statistikker.

Opsummerende statistikker over baseline-karakteristikaene vil blive opstillet efter behandlingsgruppe.

Den primære population til evaluering vil være ITT-populationen (intent-to-treat). Sammenfattende statistik (N, middelværdi, standardafvigelse, median, minimum og maksimum) vil blive præsenteret for hver behandlingsgruppe ved besøg for de kontinuerlige variable. For de kategoriske variable vil N og % blive præsenteret for hver behandlingsgruppe ved endepunkt.

I alt 50 patienter med polymyositis/dermatomyositis planlægges randomiseret. Disse vil blive ligeligt fordelt mellem de to grupper, hvilket giver 25 patienter pr. behandlingsarm. Tosidede tests på 5 % signifikansniveau. Det primære endepunkt, der vil blive målt, er den samlede dosis af glukokortikoider (i mg/kg vægt) administreret mellem baseline og afslutning af behandlingen.

Mellem behandlingsforskelle vil blive testet ved hjælp af parametriske (t-test) og ikke-parametriske tests (Mann-Whitney test).

De sekundære effektvariabler er sygdomsaktivitet og skademål, som vil blive vurderet af myositis sygdomsaktivitetsvurderingsværktøjer (MYOACT og MITAX), myositisskadeværktøjer (MYODAM, MDI) og global vurdering af aktivitet og skade hos patienter og af læge. sekundære variabler ved endepunktet vil blive testet for behandlingsforskelle ved hjælp af parametriske (t-test, ANOVA) og ikke-parametriske test (Mann-Whitney test, Kruskal-Wallis ANOVA).

I tilfælde af at nogen af ​​modelantagelserne ikke er opfyldt på tidspunktet for statistisk analyse, vil datatransformationer eller alternative analysemetoder blive udført efter behov.

De kategoriske sekundære effektivitetsvariabler vil blive testet for behandlingsforskelle ved hjælp af Fischers eksakte test.