Kombinert behandling av metotreksat + glukokortikoider versus glukokortikoider alene hos pasienter med PM og DM (Prometheus)

Klinisk utprøving:

En prospektiv, randomisert, assessorblind, multisenterstudie av sikkerhet og effekt av kombinert behandling av metotreksat og glukokortikoider versus glukokortikoider alene hos pasienter med polymyositt og dermatomyositt

Testet undersøkelsesmiddel: Methotrexat (Methotrexatum dinatricum 2,5 mg tbl.).

Virkningsmekanisme: Metotreksat hemmer dihydrofolsyrereduktase. Dihydrofolater må reduseres til tetrahydrofolater med dette enzymet før de kan brukes som bærere av en-karbongrupper i syntesen av purin-nukleotider og tymidylat. Derfor forstyrrer metotreksat DNA-syntese, reparasjon og cellulær replikasjon. Aktivt prolifererende vev som ondartede celler, benmarg, fosterceller, bukkal og tarmslimhinne og celler i urinblæren er generelt mer følsomme for denne effekten av metotreksat.

Komparator: Prednison (Prednisonum 20 mg tbl.)

Virkningsmekanisme: Glukokortikoider er naturlig forekommende hormoner som forhindrer eller undertrykker betennelse og immunrespons når de administreres i farmakologiske doser. På et molekylært nivå krysser ubundne glukokortikoider lett cellemembraner og binder seg med høy affinitet til spesifikke cytoplasmatiske reseptorer. Denne bindingen induserer en respons ved å modifisere transkripsjon og til slutt proteinsyntese for å oppnå steroidets tiltenkte virkning. Slike handlinger kan omfatte: inhibering av leukocyttinfiltrasjon ved betennelsesstedet, interferens i funksjonen til mediatorer av inflammatorisk respons og undertrykkelse av humorale immunresponser. Noen av nettoeffektene inkluderer reduksjon i ødem eller arrvev, samt en generell undertrykkelse av immunrespons. Graden av klinisk effekt er normalt relatert til den administrerte dosen. De antiinflammatoriske virkningene til kortikosteroider antas å involvere fosfolipase A2-hemmende proteiner, samlet kalt lipokortiner. Lipokortiner kontrollerer på sin side biosyntesen av potente mediatorer av betennelse som prostaglandiner og leukotriener ved å hemme frigjøringen av forløpermolekylet arakidonsyre. På samme måte er de mange uønskede effektene relatert til kortikosteroidbruk vanligvis relatert til dosen som administreres og behandlingens varighet.

Antall pasienter i studien:

• Totalt 50
• I dette senteret: 10

Sammendrag:

Målet med studien er å bestemme sikkerheten og effekten av å tilsette metotreksat (MTX) til glukokortikoider (GC) sammenlignet med glukokortikoidbehandling alene hos pasienter med inflammatoriske myopatier.

1. PM og DM behandles vanligvis med glukokortikoider og immundempende legemidler. Imidlertid er slik behandling ennå ikke studert grundig og riktig evaluert i en randomisert kontrollert studie. Det er kun få kontrollerte studier av PM/DM-behandling, og alle er utført i små grupper av pasienter. Dette vil være den første randomiserte kontrollerte studien med MTX
2. Denne kliniske studien vil vurdere effekten av MTX hos pasienter med tidlig PM/DM
3. Også langtidseffekt av behandling (MTX og glukokortikoider versus glukokortikoider) vil bli evaluert.
4. Inklusjonskriterier gjør det mulig å følge opp den konsistente gruppen av PM/DM-pasienter.
5. I denne studien vil nyutviklede verktøy for myosittsykdomsaktivitet bli brukt
6. De sekundære målene er å studere patogene aspekter ved inflammatoriske myopatier.
7. Serum, DNA og RNA vil bli lagret for fremtidige genetiske studier og for å studere autoantistoffer for å søke etter prognostiske markører.

Mål:

Hovedmålet med studien er å bestemme sikkerheten og effekten av å tilsette metotreksat (MTX) til glukokortikoider (GC) sammenlignet med glukokortikoidbehandling alene hos pasienter med inflammatoriske myopatier. Det primære endepunktet som vil bli målt er den totale dosen av glukokortikoider (i mg/kg vekt) administrert mellom baseline og slutten av behandlingen.

De sekundære målene er:

1. Vurdering av sykdomsaktivitet og skade [med bruk av nyutviklede verktøy for myositt sykdomsaktivitet (MYOACT og MITAX) og myosittskader (MYODAM og MDI), samt ved global vurdering av aktivitet og skade hos pasienter og av lege.
2. Muskelstyrke ved manuell muskeltesting
3. Muskel utholdenhet
4. Muskelens enzymnivåer
5. Glukokortikoidrelaterte bivirkninger
6. Endelig glukokortikoiddose
7. Uføreindeks etter HAQ
8. Livskvalitet av SF-36
9. Antall pasienter med behandlingssvikt
10. Søk etter pålitelige prognostiske parametere i den videre prognosen for pasienter med inflammatoriske myopatier.

Studie av patogene aspekter ved inflammatoriske myopatier. Derfor vil det bli organisert undersøkelser av serum, lymfocytter, muskelvev og MR. DNA og RNA vil bli lagret for fremtidige genetiske studier.

Studere design.

Dette vil være en randomisert, assessor-blind, multisenter, internasjonal studie. Etter å ha blitt registrert i studien vil pasientene motta 48 ukers behandling etterfulgt av en 12 måneders oppfølgingsperiode.

Totalt 50 pasienter med polymyositt/dermatomyositt planlegges randomisert. Disse vil være likt fordelt mellom de to gruppene og gir 25 pasienter per behandlingsarm. Pasienter vil bli randomisert på grunnlag av tilfeldige tall generert av et dataprogram.

Indikasjon:

Behandling av aktiv polymyositt og dermatomyositt

Evalueringer.

Effektivitet. Effekten vil bli vurdert ved oppfyllelse av definisjonen av forbedring ved hvert besøk og behandlingstiltak med glukokortikoider. Samlet effekt vil bli vurdert ved måling av sykdomsaktivitet (MITAX, MYOACT), sykdomsskade (MDI, MYODAM), globale pasient- og legevurderinger, manuell muskelstyrketest, funksjonell muskeltest2, helsevurderingsspørreskjema (HAQ) og SF36.

Sikkerhet.

Sikkerheten vil bli vurdert ved hvert besøk ved kliniske undersøkelser og laboratorieundersøkelser. Konkret vil klinisk vurdering inkludere fysisk undersøkelse, vitale tegn, muskelfunksjonsindeks, manuell muskelstyrketest, MYOACT, MITAX, MYODAM, MDI, HAQ og global vurdering av aktivitet og skade av lege og pasient.

Laboratorievurderinger vil inkludere fullstendig blodtelling, blodkjemi inkludert SGOT (AST), SGPT (ALT), Na, K, kreatinin, LDH, CK, CRP og uringraviditetstest hvis det kreves av lokal praksis.

Hos pasienter med pulmonal alveolitt eller interstitiell fibrose ved starten av studien - bør HRCT utføres. Hvis det vil oppstå betydelig fremgang av lungeinfiltrat, anses dette som behandlingssvikt og pasienten vil bli behandlet i henhold til standard tilnærming.

Pulmonal toksisitet fra metotreksat kan mistenkes hos pasienter med plutselig innsettende ikke-produktiv hoste med dyspné. HRCT bør utføres. Hvis det ikke er andre åpenbare årsaker til disse symptomene, bør metotreksat seponeres.

Hvis kvalme etter metotreksat oppstår, prøv å dele dosen eller gi kvalmestillende stoff. Hvis det fortsatt er uakseptable gastrointestinale bivirkninger, kan parenteral administrering av metotreksat vurderes.

Pasientvalg

Inklusjonskriterier:

1. Alder mellom 18 - 80 år.
2. Pasienter med sikker eller sannsynlig polymyositt eller dermatomyositt diagnostisert etter diagnostiske kriterier (9, 10) (vedlegg 1)
3. Legens egen vurdering av sykdomsaktiviteten som krever høydose immunsuppressiv behandling (basert på klinisk vurdering av svakhet, økning av muskelenzymer og, hvis tilgjengelig, på magnetisk resonansavbildningsfunn).
4. Tidligere ubehandlede pasienter med unntak av glukokortikoidbehandling inntil 8 uker
5. Signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et hvilket som helst immunsuppressivt legemiddel før studiestart.
2. Behandling med glukokortikoider (> 20 mg Prednison eller tilsvarende) mer enn 8 uker før studiestart.
3. Legemiddelindusert myositt.
4. Polymyositt og dermatomyositt i forbindelse med annen bindevevssykdom.
5. Inklusjonskroppsmyositt.
6. Pasienter med immunsviktsyndrom.
7. Graviditet og amming.
8. Fertile kvinner som ikke bruker tilstrekkelig prevensjon under studien, kvinner som planlegger å få barn i løpet av studiekurset eller 12 måneder etter avsluttet studie.
9. Malignitet.
10. Juvenil dermatomyositt.
11. Ukontrollert, klinisk signifikant hematologisk, kardiovaskulær, pulmonal, endokrin, metabolsk, gastrointestinal, lever- eller nyresykdom, som i henhold til legens vurdering ville forstyrre høydose glukokortikoid- og immunsuppressiv behandling eller ville forhindre å følge behandlingsprotokollen.
12. Alvorlig infeksjon.
13. Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk i løpet av de siste 6 månedene.
14. Pasienter kjent for å være HIV-positive.
15. Kjent overfølsomhet overfor metotreksat.

Uttak fra studiet.

Pasienter vil bli trukket fra studien av følgende årsaker:

1. manglende overholdelse av studieprotokollen
2. positiv graviditet for kvinnelige pasienter test i løpet av studien
3. hvis det oppstår forverring
4. bruk av forbudt samtidig behandling
5. enhver uønsket hendelse som etter etterforskerens mening kan kompromittere helsen til et studieobjekt

Behandling MTX vil bli administrert oralt (i tilfelle oral intoleranse intramuskulært (i.m.)), en gang ukentlig i 48 uker. Det vil være en klinisk orientert doseøkning som starter fra 10 opp til 20-25 mg MTX. Fem til ti mg folsyre vil bli gitt 24 timer etter hver metotreksatdose.

Prednison vil bli administrert oralt, først med en dose på 1,0 mg/kg/dag og deretter gradvis nedtrappet likt i de to armene

Samtidig medisinering og behandling:

Anbefalt medisin- Fem til ti mg folsyre vil bli gitt 24 timer etter hver metotreksatdose.

Forbudte medisiner: Andre immundempende midler er ikke tillatt. All annen medisinering er tillatt etter etterforskerens skjønn.

Studieflytskjema Kontroller og besøk vil bli organisert: Dag 0 (grunnlinje), i 2. uke, i 1., 2., 3. 4., 5., 6., 7., 8., 9. 10. 11. og 12.mnd (Avslutningsbesøk), enn ett års Oppfølging

Statistikk.

Sammendragsstatistikk over baseline-karakteristikkene vil bli tabellert etter behandlingsgruppe.

Hovedpopulasjonen for evaluering vil være ITT-populasjonen (intent-to-treat). Sammendragsstatistikk (N, gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum) vil bli presentert for hver behandlingsgruppe ved besøk for de kontinuerlige variablene. For de kategoriske variablene vil N og % bli presentert for hver behandlingsgruppe ved endepunkt.

Totalt 50 pasienter med polymyositt/dermatomyositt planlegges randomisert. Disse vil være likt fordelt mellom de to gruppene og gir 25 pasienter per behandlingsarm. Tosidige tester på 5 % signifikansnivå Det primære endepunktet som vil bli målt er den totale dosen av glukokortikoider (i mg/kg vekt) administrert mellom baseline og slutten av behandlingen.

Mellom behandlingsforskjeller vil bli testet ved hjelp av parametriske (t-test) og ikke-parametriske tester (Mann-Whitney test).

De sekundære effektvariablene er sykdomsaktivitet og skademål, som vil bli vurdert av myositt sykdomsaktivitetsvurderingsverktøy (MYOACT og MITAX), myosittskadeverktøy (MYODAM, MDI), og global vurdering av aktivitet og skade av pasienter og av lege. sekundære variabler ved endepunkt vil bli testet for behandlingsforskjeller ved bruk av parametriske (t-test, ANOVA) og ikke-parametriske tester (Mann-Whitney test, Kruskal-Wallis ANOVA).

I tilfelle at noen av modellforutsetningene ikke er oppfylt på tidspunktet for statistisk analyse, vil datatransformasjoner eller alternative analysemetoder bli utført etter behov.

De kategoriske sekundære effektvariablene vil bli testet for behandlingsforskjeller ved hjelp av Fischers eksakte test.