Traitement combiné du méthotrexate + glucocorticoïdes versus glucocorticoïdes seuls chez les patients atteints de PM et de DM (Prometheus)

Essai clinique:

Une étude prospective, randomisée, à l'insu de l'évaluateur et multicentrique sur l'innocuité et l'efficacité du traitement combiné du méthotrexate et des glucocorticoïdes par rapport aux glucocorticoïdes seuls chez les patients atteints de polymyosite et de dermatomyosite

Médicament expérimental testé : Méthotrexate (Methotrexatum dinatricum 2,5 mg tbl.).

Mécanisme d'action : le méthotrexate inhibe l'acide dihydrofolique réductase. Les dihydrofolates doivent être réduits en tétrahydrofolates par cette enzyme avant de pouvoir être utilisés comme porteurs de groupes à un carbone dans la synthèse des nucléotides puriques et du thymidylate. Par conséquent, le méthotrexate interfère avec la synthèse, la réparation et la réplication cellulaire de l'ADN. Les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie sont en général plus sensibles à cet effet du méthotrexate.

Comparateur : Prednison (Prednisonum 20 mg tbl.)

Mécanisme d'action : Les glucocorticoïdes sont des hormones naturelles qui préviennent ou suppriment l'inflammation et les réponses immunitaires lorsqu'elles sont administrées à des doses pharmacologiques. Au niveau moléculaire, les glucocorticoïdes non liés traversent facilement les membranes cellulaires et se lient avec une grande affinité à des récepteurs cytoplasmiques spécifiques. Cette liaison induit une réponse en modifiant la transcription et, finalement, la synthèse des protéines pour obtenir l'action prévue du stéroïde. Ces actions peuvent comprendre : l'inhibition de l'infiltration des leucocytes au site de l'inflammation, l'interférence dans la fonction des médiateurs de la réponse inflammatoire et la suppression des réponses immunitaires humorales. Certains des effets nets comprennent la réduction de l'œdème ou du tissu cicatriciel, ainsi qu'une suppression générale de la réponse immunitaire. Le degré d'effet clinique est normalement lié à la dose administrée. On pense que les actions anti-inflammatoires des corticostéroïdes impliquent des protéines inhibitrices de la phospholipase A2, collectivement appelées lipocortines. Les lipocortines, à leur tour, contrôlent la biosynthèse de puissants médiateurs de l'inflammation tels que les prostaglandines et les leucotriènes en inhibant la libération de la molécule précurseur de l'acide arachidonique. De même, les nombreux effets indésirables liés à l'utilisation de corticoïdes sont généralement liés à la dose administrée et à la durée du traitement.

Nombre de patients dans l'essai :

• Total 50
• Dans ce centre : 10

Résumé:

L'objectif de l'étude est de déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'ajout de méthotrexate (MTX) aux glucocorticoïdes (GC) par rapport au traitement aux glucocorticoïdes seuls chez les patients atteints de myopathies inflammatoires.

1. PM et DM sont généralement traités avec des glucocorticoïdes et des médicaments immunosuppresseurs. Cependant, un tel traitement n'a pas encore été étudié de manière approfondie et correctement évalué dans un essai contrôlé randomisé. Il n'existe que peu d'études contrôlées sur la prise en charge des PM/DM et toutes ont été réalisées sur de petits groupes de patients. Ce sera le premier essai contrôlé randomisé avec le MTX
2. Cet essai clinique évaluera l'efficacité du MTX chez les patients atteints de PM/DM précoce
3. L'effet à long terme du traitement (MTX et glucocorticoïdes versus glucocorticoïdes) sera également évalué.
4. Les critères d'inclusion permettent de suivre le groupe cohérent de patients PM/DM.
5. Dans cet essai, les outils nouvellement développés pour l'activité de la myosite seront utilisés
6. Les objectifs secondaires sont d'étudier les aspects pathogéniques des myopathies inflammatoires.
7. Le sérum, l'ADN et l'ARN seront stockés pour de futures études génétiques et pour étudier les auto-anticorps afin de rechercher des marqueurs pronostiques.

Objectifs:

L'objectif principal de l'étude est de déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'ajout de méthotrexate (MTX) aux glucocorticoïdes (GC) par rapport au traitement aux glucocorticoïdes seuls chez les patients atteints de myopathies inflammatoires. Le critère principal qui sera mesuré est la dose totale de glucocorticoïdes (en mg/kg de poids) administrée entre le début et la fin du traitement.

Les objectifs secondaires sont :

1. Évaluation de l'activité et des dommages de la maladie [avec l'utilisation d'outils nouvellement développés pour l'activité de la maladie de la myosite (MYOACT et MITAX) et les dommages de la myosite (MYODAM et MDI), ainsi que par l'évaluation globale de l'activité et des dommages par les patients et par le médecin.
2. Force musculaire par test musculaire manuel
3. Endurance musculaire
4. Niveaux d'enzymes musculaires
5. Effets secondaires liés aux glucocorticoïdes
6. Dose finale de glucocorticoïdes
7. Indice d'invalidité par HAQ
8. Qualité de vie par SF-36
9. Nombre de patients en échec thérapeutique
10. Recherche de paramètres pronostiques fiables dans le pronostic ultérieur des patients atteints de myopathies inflammatoires.

Etude des aspects pathogéniques des myopathies inflammatoires. Des investigations sériques, lymphocytaires, musculaires et IRM seront donc organisées. L'ADN et l'ARN seront stockés pour de futures études génétiques.

Étudier le design.

Il s'agira d'une étude internationale randomisée, à l'insu de l'évaluateur et multicentrique. Après avoir été inscrits à l'étude, les patients recevront 48 semaines de traitement suivies d'une période de suivi de 12 mois.

Il est prévu de randomiser un nombre total de 50 patients atteints de polymyosite/dermatomyosite. Ceux-ci seront également répartis entre les deux groupes fournissant 25 patients par bras de traitement. Les patients seront randomisés sur la base de nombres aléatoires générés par un programme informatique.

Indication:

Traitement de la polymyosite active et de la dermatomyosite

Évaluations.

Efficacité. L'efficacité sera évaluée en remplissant la définition de l'amélioration à chaque visite et en diminuant le traitement avec des glucocorticoïdes. L'efficacité globale sera évaluée par la mesure de l'activité de la maladie (MITAX, MYOACT), les dommages de la maladie (MDI, MYODAM), les évaluations globales du patient et du médecin, le test manuel de la force musculaire, le test musculaire fonctionnel2, le questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) et le SF36.

Sécurité.

La sécurité sera évaluée à chaque visite par des examens cliniques et de laboratoire. Plus précisément, l'évaluation clinique comprendra l'examen physique, les signes vitaux, l'indice de la fonction musculaire, le test manuel de la force musculaire, MYOACT, MITAX, MYODAM, MDI, HAQ et l'évaluation globale de l'activité et des dommages par le médecin et le patient.

Les évaluations de laboratoire comprendront une numération globulaire complète, la chimie du sang, y compris SGOT (AST), SGPT (ALT), Na, K, créatinine, LDH, CK, CRP et un test de grossesse urinaire si la pratique locale l'exige.

Chez les patients présentant une alvéolite pulmonaire ou une fibrose interstitielle au début de l'étude, une HRCT doit être réalisée. Si une progression significative de l'infiltrat pulmonaire se produit, cela est considéré comme un échec du traitement et le patient sera traité selon l'approche standard.

La toxicité pulmonaire du méthotrexate peut être suspectée en cas d'apparition soudaine d'une toux non productive avec dyspnée. HRCT doit être effectuée. S'il n'y a pas d'autres raisons évidentes pour ces symptômes, le méthotrexate doit être arrêté.

Si des nausées surviennent après le méthotrexate, essayez de diviser la dose ou donnez un médicament antinauséeux. S'il existe toujours des effets secondaires gastro-intestinaux inacceptables, l'administration parentérale de méthotrexate peut être envisagée.

Sélection des patients

Critère d'intégration:

1. Âge entre 18 et 80 ans.
2. Patients avec polymyosite ou dermatomyosite certaine ou probable diagnostiquée selon des critères diagnostiques (9, 10) (Annexe 1)
3. Jugement personnel du médecin quant à l'activité de la maladie qui nécessite un traitement immunosuppresseur à haute dose (basé sur l'évaluation clinique de la faiblesse, l'élévation des enzymes musculaires et, si disponible, sur les résultats de l'imagerie par résonance magnétique).
4. Patients non préalablement traités à l'exception d'un traitement aux glucocorticoïdes jusqu'à 8 semaines
5. Consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec tout médicament immunosuppresseur avant le début de l'étude.
2. Traitement avec des glucocorticoïdes (> 20 mg de prednisone ou équivalent) plus de 8 semaines avant le début de l'étude.
3. Myosite d'origine médicamenteuse.
4. Polymyosite et dermatomyosite en association avec d'autres maladies du tissu conjonctif.
5. Myosite à corps d'inclusion.
6. Patients atteints du syndrome d'immunodéficience.
7. Grossesse et allaitement.
8. Femmes fertiles n'utilisant pas de contraception adéquate pendant l'étude, femmes prévoyant d'avoir des enfants pendant le cours de l'étude ou 12 mois après la fin de l'étude.
9. Malignité.
10. Dermatomyosite juvénile.
11. Maladie hématologique, cardiovasculaire, pulmonaire, endocrinienne, métabolique, gastro-intestinale, hépatique ou rénale non contrôlée, cliniquement significative, qui, selon l'avis du médecin, interférerait avec un traitement glucocorticoïde et immunosuppresseur à haute dose ou empêcherait de suivre le protocole de traitement.
12. Infection grave.
13. Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool au cours des 6 derniers mois.
14. Patients connus pour être séropositifs.
15. Hypersensibilité connue au méthotrexate.

Abandon des études.

Les patients seront retirés de l'étude pour les raisons suivantes :

1. non-respect du protocole d'étude
2. test de grossesse positif pour les patientes au cours de l'étude
3. en cas d'aggravation
4. recours à un traitement concomitant interdit
5. tout événement indésirable qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la santé d'un sujet de l'étude

Traitement Le MTX sera administré par voie orale (en cas d'intolérance orale par voie intramusculaire (i.m.)), une fois par semaine pendant 48 semaines. Il y aura une escalade de dose cliniquement orientée à partir de 10 jusqu'à 20-25 mg de MTX. Cinq à dix mg d'acide folique seront administrés 24 heures après chaque dose de méthotrexate.

La prednisone sera administrée par voie orale, initialement à la dose de 1,0 mg/kg/jour, puis progressivement diminuée de manière égale dans les deux bras

Médicaments et traitements concomitants :

Médicaments recommandés - Cinq à dix mg d'acide folique seront administrés 24 heures après chaque dose de méthotrexate.

Médicaments interdits : Les autres agents immunosuppresseurs ne sont pas autorisés. Tout autre médicament est autorisé à la discrétion de l'investigateur.

Organigramme de l'étude Les contrôles et les visites seront organisés : Jour 0 (Baseline), dans la 2.semaine, dans la 1.,2., 3. 4., 5., 6., 7., 8., 9. 10. 11. et 12.mois (visite de fin), plus d'un an Suivi

Statistiques.

Les statistiques récapitulatives des caractéristiques de base seront tabulées par groupe de traitement.

La population principale à évaluer sera la population ITT (intention de traiter). Des statistiques sommaires (N, moyenne, écart-type, médiane, minimum et maximum) seront présentées pour chaque groupe de traitement par visite pour les variables continues. Pour les variables catégorielles, N et % seront présentés pour chaque groupe de traitement au point final.

Il est prévu de randomiser un nombre total de 50 patients atteints de polymyosite/dermatomyosite. Ceux-ci seront également répartis entre les deux groupes fournissant 25 patients par bras de traitement. Tests bilatéraux au seuil de signification de 5 % Le critère d'évaluation principal qui sera mesuré est la dose totale de glucocorticoïdes (en mg/kg de poids) administrée entre l'inclusion et la fin du traitement.

Les différences entre les traitements seront testées à l'aide de tests paramétriques (test t) et non paramétriques (test de Mann-Whitney).

Les variables secondaires d'efficacité sont les mesures de l'activité de la maladie et des dommages, qui seront évaluées par les outils d'évaluation de l'activité de la maladie de la myosite (MYOACT et MITAX), les outils d'évaluation des dommages de la myosite (MYODAM, MDI) et l'évaluation globale de l'activité et des dommages par les patients et par le médecin. les variables secondaires au point final seront testées pour les différences de traitement à l'aide de tests paramétriques (test t, ANOVA) et non paramétriques (test de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis ANOVA).

Dans le cas où, au moment de l'analyse statistique, l'une des hypothèses du modèle n'est pas satisfaite, des transformations de données ou d'autres méthodes d'analyse seront effectuées, le cas échéant.

Les variables d'efficacité secondaires catégorielles seront testées pour les différences de traitement à l'aide du test exact de Fischer.