Tratamiento combinado de metotrexato + glucocorticoides versus glucocorticoides solos en pacientes con PM y DM (Prometheus)

Ensayo clínico:

Estudio prospectivo, aleatorizado, evaluador ciego, multicéntrico sobre la seguridad y eficacia del tratamiento combinado de metotrexato y glucocorticoides versus glucocorticoides solos en pacientes con polimiositis y dermatomiositis

Medicamento en investigación ensayado: Metotrexato (Methotrexatum dinatricum 2,5 mg tbl.).

Mecanismo de acción: el metotrexato inhibe la ácido dihidrofólico reductasa. Esta enzima debe reducir los dihidrofolatos a tetrahidrofolatos antes de que puedan utilizarse como portadores de grupos de un carbono en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. Por lo tanto, el metotrexato interfiere con la síntesis, reparación y replicación celular del ADN. Los tejidos que proliferan activamente, como las células malignas, la médula ósea, las células fetales, la mucosa bucal e intestinal y las células de la vejiga urinaria, son en general más sensibles a este efecto del metotrexato.

Comparador : Prednison (Prednisonum 20 mg tbl.)

Mecanismo de acción: los glucocorticoides son hormonas naturales que previenen o suprimen la inflamación y las respuestas inmunitarias cuando se administran en dosis farmacológicas. A nivel molecular, los glucocorticoides libres atraviesan fácilmente las membranas celulares y se unen con gran afinidad a receptores citoplasmáticos específicos. Esta unión induce una respuesta al modificar la transcripción y, en última instancia, la síntesis de proteínas para lograr la acción prevista del esteroide. Tales acciones pueden incluir: inhibición de la infiltración de leucocitos en el sitio de la inflamación, interferencia en la función de los mediadores de la respuesta inflamatoria y supresión de las respuestas inmunitarias humorales. Algunos de los efectos netos incluyen la reducción del edema o tejido cicatricial, así como una supresión general de la respuesta inmunitaria. El grado de efecto clínico normalmente está relacionado con la dosis administrada. Se cree que las acciones antiinflamatorias de los corticosteroides involucran proteínas inhibidoras de la fosfolipasa A2, denominadas colectivamente lipocortinas. Las lipocortinas, a su vez, controlan la biosíntesis de potentes mediadores de la inflamación, como las prostaglandinas y los leucotrienos, al inhibir la liberación de la molécula precursora del ácido araquidónico. Asimismo, los numerosos efectos adversos relacionados con el uso de corticoides suelen estar relacionados con la dosis administrada y la duración de la terapia.

Número de pacientes en el ensayo:

• Total 50
• En este centro: 10

Resumen:

El objetivo del estudio es determinar la seguridad y eficacia de la adición de metotrexato (MTX) a los glucocorticoides (GC) en comparación con el tratamiento con glucocorticoides solos en pacientes con miopatías inflamatorias.

1. La PM y la DM suelen tratarse con glucocorticoides y fármacos inmunosupresores. Sin embargo, dicho tratamiento aún no se ha estudiado a fondo y no se ha evaluado adecuadamente en un ensayo controlado aleatorio. Existen pocos estudios controlados sobre el manejo de PM/DM y todos ellos se han realizado en pequeños grupos de pacientes. Este será el primer ensayo controlado aleatorizado con MTX
2. Este ensayo clínico evaluará la eficacia del MTX en pacientes con PM/DM temprana
3. También se evaluará el efecto a largo plazo del tratamiento (MTX y glucocorticoides versus glucocorticoides).
4. Los criterios de inclusión permiten el seguimiento del grupo consistente de pacientes PM/DM.
5. En este ensayo se utilizarán herramientas recientemente desarrolladas para la actividad de la enfermedad de la miositis.
6. El objetivo secundario es estudiar los aspectos patogénicos de las miopatías inflamatorias.
7. El suero, el ADN y el ARN se almacenarán para futuros estudios genéticos y para estudiar autoanticuerpos para buscar marcadores de pronóstico.

Objetivos:

El objetivo principal del estudio es determinar la seguridad y eficacia de agregar metotrexato (MTX) a los glucocorticoides (GC) en comparación con el tratamiento con glucocorticoides solos en pacientes con miopatías inflamatorias. El criterio principal de valoración que se medirá es la dosis total de glucocorticoides (en mg/kg de peso) administrada entre el inicio y el final del tratamiento.

Los objetivos secundarios son:

1. Evaluación de la actividad y el daño de la enfermedad [con el uso de herramientas recientemente desarrolladas para la actividad de la enfermedad de la miositis (MYOACT y MITAX) y el daño de la miositis (MYODAM y MDI), así como mediante la evaluación global de la actividad y el daño por parte de los pacientes y el médico.
2. Fuerza muscular mediante test muscular manual
3. Resistencia muscular
4. Niveles de enzimas musculares
5. Efectos secundarios relacionados con los glucocorticoides
6. Dosis final de glucocorticoides
7. Índice de discapacidad por HAQ
8. Calidad de vida por SF-36
9. Número de pacientes con fracaso del tratamiento
10. Búsqueda de parámetros pronósticos fiables en el pronóstico posterior de pacientes con miopatías inflamatorias.

Estudio de los aspectos patogénicos de las miopatías inflamatorias. Por lo tanto, se organizarán investigaciones de suero, linfocitos, tejido muscular y resonancia magnética. El ADN y el ARN se almacenarán para futuros estudios genéticos.

Diseño del estudio.

Este será un estudio internacional multicéntrico, aleatorizado, ciego para el evaluador. Después de inscribirse en el estudio, los pacientes recibirán 48 semanas de terapia seguidas de un período de seguimiento de 12 meses.

Se planea aleatorizar un total de 50 pacientes con polimiositis/dermatomiositis. Estos se distribuirán equitativamente entre los dos grupos proporcionando 25 pacientes por brazo de tratamiento. Los pacientes serán aleatorizados sobre la base de números aleatorios generados por un programa informático.

Indicación:

Tratamiento de polimiositis activa y dermatomiositis

Evaluaciones.

Eficacia. La eficacia se evaluará mediante el cumplimiento de la definición de mejoría en cada visita y la disminución del tratamiento con glucocorticoides. La eficacia general se evaluará mediante la medición de la actividad de la enfermedad (MITAX, MYOACT), el daño de la enfermedad (MDI, MYODAM), las evaluaciones globales del paciente y del médico, la prueba manual de fuerza muscular, la prueba muscular funcional2, el cuestionario de evaluación de la salud (HAQ) y el SF36.

Seguridad.

La seguridad se evaluará en cada visita mediante exámenes clínicos y de laboratorio. Específicamente, la evaluación clínica incluirá examen físico, signos vitales, índice de función muscular, prueba manual de fuerza muscular, MYOACT, MITAX, MYODAM, MDI, HAQ y evaluación global de actividad y daño por parte de médico y paciente.

Las evaluaciones de laboratorio incluirán hemograma completo, bioquímica sanguínea, incluidos SGOT (AST), SGPT (ALT), Na, K, creatinina, LDH, CK, PCR y prueba de embarazo en orina si así lo requiere la práctica local.

En pacientes con alveolitis pulmonar o fibrosis intersticial al inicio del estudio, se debe realizar una TCAR. Si se produce un progreso significativo del infiltrado pulmonar, esto se considera un fracaso del tratamiento y el paciente será tratado de acuerdo con el enfoque estándar.

Se puede sospechar toxicidad pulmonar por metotrexato en pacientes con inicio repentino de tos no productiva con disnea. Se debe realizar TCAR. Si no hay otras razones obvias para estos síntomas, se debe suspender el tratamiento con metotrexato.

Si se presentan náuseas después del metotrexato, intente dividir la dosis o administre un medicamento contra las náuseas. Si todavía hay efectos secundarios gastrointestinales inaceptables, se puede considerar la administración parenteral de metotrexato.

Selección de pacientes

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 - 80 años.
2. Pacientes con polimiositis o dermatomiositis definitiva o probable diagnosticada según criterios diagnósticos (9, 10) (Apéndice 1)
3. El propio médico juzga la actividad de la enfermedad que requiere tratamiento inmunosupresor de dosis alta (basado en la evaluación clínica de la debilidad, la elevación de las enzimas musculares y, si está disponible, en los hallazgos de la resonancia magnética).
4. Pacientes no tratados previamente con la excepción del tratamiento con glucocorticoides hasta 8 semanas
5. Consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquier fármaco inmunosupresor previo al inicio del estudio.
2. Tratamiento con glucocorticoides (> 20 mg de prednisona o equivalente) más de 8 semanas antes del inicio del estudio.
3. Miositis inducida por fármacos.
4. Polimiositis y dermatomiositis en asociación con otras enfermedades del tejido conjuntivo.
5. Miositis por cuerpos de inclusión.
6. Pacientes con síndrome de inmunodeficiencia.
7. Embarazo y lactancia.
8. Mujeres fértiles que no usaron métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio, mujeres que planeaban tener hijos durante el curso del estudio o 12 meses después de finalizar el estudio.
9. Malignidad.
10. Dermatomiositis juvenil.
11. Enfermedades hematológicas, cardiovasculares, pulmonares, endocrinas, metabólicas, gastrointestinales, hepáticas o renales no controladas y clínicamente significativas, que a criterio del médico interfieran con el tratamiento con dosis altas de glucocorticoides e inmunosupresores o impidan seguir el protocolo de tratamiento.
12. Infección severa.
13. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 6 meses.
14. Pacientes que se sabe que son VIH positivos.
15. Hipersensibilidad conocida al metotrexato.

Retiro del estudio.

Los pacientes serán retirados del estudio por las siguientes razones:

1. incumplimiento del protocolo de estudio
2. prueba de embarazo positiva para pacientes femeninas durante el curso del estudio
3. si se produce un empeoramiento
4. uso de tratamientos concomitantes prohibidos
5. cualquier evento adverso que, en opinión del investigador, pueda comprometer la salud de un sujeto de estudio

Tratamiento El MTX se administrará por vía oral (en caso de intolerancia oral por vía intramuscular (i.m.)), una vez a la semana durante 48 semanas. Habrá un aumento de dosis clínicamente orientado a partir de 10 hasta 20-25 mg de MTX. Se administrarán de cinco a diez mg de ácido fólico 24 horas después de cada dosis de metotrexato.

La prednisona se administrará por vía oral, inicialmente a una dosis de 1,0 mg/kg/día y luego se reducirá gradualmente de manera uniforme en los dos brazos.

Medicamentos y tratamientos concomitantes:

Medicación recomendada: se administrarán de cinco a diez mg de ácido fólico 24 horas después de cada dosis de metotrexato.

Medicamentos prohibidos: No se permiten otros agentes inmunosupresores. Todos los demás medicamentos están permitidos a discreción del investigador.

Flujograma del estudio Se organizarán controles y visitas: Día 0 (Línea base), en la 2.semana, en la 1.,2., 3. 4., 5., 6., 7., 8., 9. 10. 11 y 12 meses (visita de terminación), más de un año Seguimiento

Estadísticas.

Las estadísticas resumidas de las características iniciales se tabularán por grupo de tratamiento.

La población principal para la evaluación será la población ITT (intención de tratar). Se presentarán estadísticas de resumen (N, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo) para cada grupo de tratamiento por visita para las variables continuas. Para las variables categóricas, N y % se presentarán para cada grupo de tratamiento al final.

Se planea aleatorizar un total de 50 pacientes con polimiositis/dermatomiositis. Estos se distribuirán equitativamente entre los dos grupos proporcionando 25 pacientes por brazo de tratamiento. Pruebas bilaterales con un nivel de significación del 5 % El criterio principal de valoración que se medirá es la dosis total de glucocorticoides (en mg/kg de peso) administrada entre el inicio y el final del tratamiento.

Las diferencias entre tratamientos se evaluarán utilizando pruebas paramétricas (prueba t) y no paramétricas (prueba de Mann-Whitney).

Las variables secundarias de eficacia son la actividad de la enfermedad y las medidas de daño, que se evaluarán mediante las herramientas de evaluación de la actividad de la enfermedad de la miositis (MYOACT y MITAX), las herramientas de daño de la miositis (MYODAM, MDI) y la evaluación global de la actividad y el daño por parte de los pacientes y el médico. las variables secundarias en el punto final se evaluarán para determinar las diferencias de tratamiento mediante pruebas paramétricas (prueba t, ANOVA) y no paramétricas (prueba de Mann-Whitney, ANOVA de Kruskal-Wallis).

En caso de que en el momento del análisis estadístico no se cumpla alguno de los supuestos del modelo, se realizarán transformaciones de datos o métodos alternativos de análisis, según corresponda.

Las variables categóricas de eficacia secundaria se probarán para diferencias de tratamiento utilizando la prueba exacta de Fischer.