Kombinovaná léčba methotrexát + glukokortikoidy versus glukokortikoidy samotné u pacientů s PM a DM (Prometheus)

Klinická studie:

Prospektivní, randomizovaná, na hodnotitele zaslepená, multicentrická studie bezpečnosti a účinnosti kombinované léčby methotrexátem a glukokortikoidy oproti samotným glukokortikoidům u pacientů s polymyozitidou a dermatomyozitidou

Testovaný hodnocený léčivý přípravek: Methotrexát (Methotrexatum dinatricum 2,5 mg tbl.).

Mechanismus účinku: Methotrexát inhibuje reduktázu kyseliny dihydrolistové. Dihydrofoláty musí být tímto enzymem redukovány na tetrahydrofoláty, než mohou být použity jako nosiče jednouhlíkových skupin při syntéze purinových nukleotidů a thymidylátu. Proto methotrexát interferuje se syntézou DNA, opravou a buněčnou replikací. Aktivně proliferující tkáně, jako jsou maligní buňky, kostní dřeň, fetální buňky, bukální a střevní sliznice a buňky močového měchýře, jsou obecně citlivější na tento účinek methotrexátu.

Komparátor : Prednison (Prednisonum 20 mg tbl.)

Mechanismus účinku: Glukokortikoidy jsou přirozeně se vyskytující hormony, které při podávání ve farmakologických dávkách zabraňují nebo potlačují zánět a imunitní reakce. Na molekulární úrovni nenavázané glukokortikoidy snadno procházejí buněčnými membránami a vážou se s vysokou afinitou na specifické cytoplazmatické receptory. Tato vazba indukuje odpověď modifikací transkripce a nakonec syntézy proteinů, aby se dosáhlo zamýšleného účinku steroidu. Takové akce mohou zahrnovat: inhibici infiltrace leukocytů v místě zánětu, interferenci ve funkci mediátorů zánětlivé odpovědi a potlačení humorálních imunitních odpovědí. Některé z čistých účinků zahrnují snížení edému nebo jizevnaté tkáně, stejně jako obecné potlačení imunitní odpovědi. Stupeň klinického účinku obvykle souvisí s podanou dávkou. Předpokládá se, že protizánětlivé účinky kortikosteroidů zahrnují inhibiční proteiny fosfolipázy A2, souhrnně nazývané lipokortiny. Lipokortiny zase řídí biosyntézu silných mediátorů zánětu, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, inhibicí uvolňování prekurzorové molekuly kyseliny arachidonové. Podobně četné nežádoucí účinky související s užíváním kortikosteroidů obvykle souvisí s podanou dávkou a délkou léčby.

Počet pacientů ve studii:

• Celkem 50
• V tomto centru: 10

Souhrn:

Cílem studie je zjistit bezpečnost a účinnost přidání metotrexátu (MTX) ke glukokortikoidům (GC) ve srovnání s léčbou samotnými glukokortikoidy u pacientů se zánětlivými myopatiemi.

1. PM a DM se obvykle léčí glukokortikoidy a imunosupresivy. Taková léčba však dosud nebyla důkladně studována a řádně vyhodnocena v randomizované kontrolované studii. Existuje jen málo kontrolovaných studií managementu PM/DM a všechny byly provedeny na malých skupinách pacientů. Toto bude první randomizovaná kontrolovaná studie s MTX
2. Tato klinická studie posoudí účinnost MTX u pacientů s časnou PM/DM
3. Bude také hodnocen dlouhodobý efekt léčby (MTX a glukokortikoidy versus glukokortikoidy).
4. Kritéria pro zařazení umožňují sledovat konzistentní skupinu pacientů s PM/DM.
5. V této studii budou použity nově vyvinuté nástroje pro aktivitu onemocnění myositidy
6. Sekundárním cílem je studium patogenních aspektů zánětlivých myopatií.
7. Sérum, DNA a RNA budou uloženy pro budoucí genetické studie a pro studium autoprotilátek za účelem hledání prognostických markerů.

Cíle:

Primárním cílem studie je zjistit bezpečnost a účinnost přidání metotrexátu (MTX) ke glukokortikoidům (GC) ve srovnání s léčbou samotnými glukokortikoidy u pacientů se zánětlivými myopatiemi. Primárním cílovým parametrem, který bude měřen, je celková dávka glukokortikoidů (v mg/kg hmotnosti) podaná mezi výchozí hodnotou a koncem léčby.

Sekundární cíle jsou:

1. Hodnocení aktivity onemocnění a poškození [s využitím nově vyvinutých nástrojů pro aktivitu onemocnění myositidou (MYOACT a MITAX) a poškození myositidou (MYODAM a MDI), jakož i globálním hodnocením aktivity a poškození pacienty a lékařem.
2. Svalová síla manuálním svalovým testováním
3. Svalová vytrvalost
4. Hladiny svalových enzymů
5. Vedlejší účinky související s glukokortikoidy
6. Konečná dávka glukokortikoidu
7. Index invalidity podle HAQ
8. Kvalita života podle SF-36
9. Počet pacientů se selháním léčby
10. Hledání spolehlivých prognostických parametrů v další prognóze pacientů se zánětlivými myopatiemi.

Studium patogenních aspektů zánětlivých myopatií. Proto budou organizována vyšetření séra, lymfocytů, svalové tkáně a MRI. DNA a RNA budou uloženy pro budoucí genetické studie.

Studovat design.

Půjde o randomizovanou, pro posuzovatele zaslepenou, multicentrickou mezinárodní studii. Po zařazení do studie budou pacienti dostávat 48 týdnů terapie, po které bude následovat 12měsíční období sledování.

Plánuje se randomizace celkem 50 pacientů s polymyozitidou/dermatomyozitidou. Ty budou rovnoměrně rozděleny mezi dvě skupiny poskytující 25 pacientů na léčebné rameno. Pacienti budou randomizováni na základě náhodných čísel generovaných počítačovým programem.

Indikace:

Léčba aktivní polymyozitidy a dermatomyozitidy

Hodnocení.

Účinnost. Účinnost bude hodnocena splněním definice zlepšení při každé návštěvě a snižování léčby glukokortikoidy. Celková účinnost bude hodnocena měřením aktivity onemocnění (MITAX, MYOACT), poškození onemocněním (MDI, MYODAM), globálního hodnocení pacienta a lékaře, manuálního testu svalové síly, funkčního svalového testu2, dotazníku pro hodnocení zdraví (HAQ) a SF36.

Bezpečnost.

Bezpečnost bude posuzována při každé návštěvě klinickým a laboratorním vyšetřením. Konkrétně bude klinické hodnocení zahrnovat fyzikální vyšetření, vitální funkce, index svalové funkce, manuální test svalové síly, MYOACT, MITAX, MYODAM, MDI, HAQ a celkové hodnocení aktivity a poškození lékařem a pacientem.

Laboratorní vyšetření bude zahrnovat kompletní krevní obraz, krevní chemii včetně SGOT (AST), SGPT (ALT), Na, K, kreatinin, LDH, CK, CRP a těhotenský test z moči, pokud to vyžaduje místní praxe.

U pacientů s plicní alveolitidou nebo intersticiální fibrózou na začátku studie by měla být provedena HRCT. Pokud dojde k významné progresi plicního infiltrátu, je to považováno za selhání léčby a pacient bude léčen podle standardního přístupu.

U pacientů s náhlým nástupem neproduktivního kašle s dušností může být podezření na plicní toxicitu methotrexátu. Měla by být provedena HRCT. Pokud pro tyto příznaky neexistují žádné jiné zjevné důvody, je třeba léčbu methotrexátem přerušit.

Pokud se po methotrexátu objeví nevolnost, pokuste se rozdělit dávku nebo podat lék proti nevolnosti. Pokud přetrvávají nepřijatelné gastrointestinální nežádoucí účinky, lze zvážit parenterální podání methotrexátu.

Výběr pacienta

Kritéria pro zařazení:

1. Věk mezi 18 - 80 lety.
2. Pacienti s definitivní nebo pravděpodobnou polymyozitidou nebo dermatomyozitidou diagnostikovanou podle diagnostických kritérií (9, 10) (Příloha 1)
3. Vlastní úsudek lékaře o aktivitě onemocnění, která vyžaduje vysokou dávku imunosupresivní léčby (na základě klinického posouzení slabosti, elevace svalových enzymů a, je-li k dispozici, na základě nálezů magnetické rezonance).
4. Dříve neléčení pacienti s výjimkou léčby glukokortikoidy do 8 týdnů
5. Podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba jakýmkoli imunosupresivním lékem před zahájením studie.
2. Léčba glukokortikoidy (> 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu) více než 8 týdnů před zahájením studie.
3. Myositida vyvolaná léky.
4. Polymyositida a dermatomyositida ve spojení s jiným onemocněním pojivové tkáně.
5. Myositida s inkluzními tělísky.
6. Pacienti se syndromem imunodeficience.
7. Těhotenství a kojení.
8. Plodné ženy, které během studie nepoužívají adekvátní antikoncepci, ženy plánující mít děti během studijního kurzu nebo 12 měsíců po ukončení studie.
9. Malignita.
10. Juvenilní dermatomyositida.
11. Nekontrolované, klinicky významné hematologické, kardiovaskulární, plicní, endokrinní, metabolické, gastrointestinální, jaterní nebo renální onemocnění, které by podle uvážení lékaře interferovalo s vysokodávkovanou glukokortikoidní a imunosupresivní léčbou nebo by bránilo dodržovat léčebný protokol.
12. Těžká infekce.
13. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během předchozích 6 měsíců.
14. Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní.
15. Známá přecitlivělost na methotrexát.

Odstoupení od studia.

Pacienti budou ze studie vyřazeni z následujících důvodů:

1. nedodržení protokolu studie
2. pozitivní těhotenský test u pacientek v průběhu studie
3. pokud dojde ke zhoršení
4. užívání zakázané souběžné léčby
5. jakákoli nežádoucí příhoda, která podle názoru zkoušejícího může ohrozit zdraví subjektu studie

Léčba MTX bude podáván perorálně (v případě orální intolerance intramuskulárně (i.m.)), jednou týdně po dobu 48 týdnů. Dojde ke klinicky orientované eskalaci dávky počínaje 10 až 20-25 mg MTX. Pět až deset mg kyseliny listové bude podáno 24 hodin po každé dávce methotrexátu.

Prednison se bude podávat perorálně, zpočátku v dávce 1,0 mg/kg/den a poté se postupně rovnoměrně snižuje v obou ramenech

Souběžná medikace a léčba:

Doporučená medikace – 24 hodin po každé dávce methotrexátu se podá pět až deset mg kyseliny listové.

Zakázané léky: Jiná imunosupresiva nejsou povolena. Všechny ostatní léky jsou povoleny podle uvážení zkoušejícího.

Vývojový diagram studie Kontroly a návštěvy budou organizovány: Den 0 (základní stav), ve 2. týdnu, v 1., 2., 3. 4., 5., 6., 7., 8., 9. 10. 11. a 12. měsíc (ukončení návštěvy), poté jeden rok Sledování

Statistika.

Souhrnná statistika základních charakteristik bude sestavena do tabulky podle léčené skupiny.

Hlavní populací pro hodnocení bude populace ITT (intent-to-treat). Souhrnné statistiky (N, průměr, standardní odchylka, medián, minimum a maximum) budou prezentovány pro každou léčebnou skupinu návštěvou pro spojité proměnné. U kategoriálních proměnných N a % budou prezentovány pro každou léčenou skupinu na konci.

Plánuje se randomizace celkem 50 pacientů s polymyozitidou/dermatomyozitidou. Ty budou rovnoměrně rozděleny mezi dvě skupiny poskytující 25 pacientů na léčebné rameno. Dvoustranné testy na 5% hladině významnosti Primárním cílovým parametrem, který bude měřen, je celková dávka glukokortikoidů (v mg/kg hmotnosti) podaná mezi výchozí hodnotou a koncem léčby.

Rozdíly mezi léčbou budou testovány pomocí parametrických (t-test) a neparametrických testů (Mann-Whitney test).

Sekundárními proměnnými účinnosti jsou aktivity onemocnění a míry poškození, které budou hodnoceny nástroji pro hodnocení aktivity onemocnění myositidy (MYOACT a MITAX), nástroji poškození myositidy (MYODAM, MDI) a globálním hodnocením aktivity a poškození pacienty a lékařem. sekundární proměnné v koncovém bodě budou testovány na rozdíly v léčbě pomocí parametrických (t-test, ANOVA) a neparametrických testů (Mann-Whitneyho test, Kruskal-Wallis ANOVA).

V případě, že v době statistické analýzy nebude splněn některý z předpokladů modelu, budou provedeny vhodné transformace dat nebo alternativní metody analýzy.

Kategorické sekundární proměnné účinnosti budou testovány na rozdíly v léčbě pomocí Fischerova exaktního testu.