甲氨蝶呤 + 糖皮质激素联合治疗与单独使用糖皮质激素治疗 PM 和 DM 患者 (Prometheus)

临床试验：

一项关于甲氨蝶呤和糖皮质激素联合治疗与单用糖皮质激素治疗多发性肌炎和皮肌炎患者的安全性和有效性的前瞻性、随机、评估者盲法、多中心研究

测试的研究药物产品：甲氨蝶呤（Methotrexatum dinatricum 2,5 mg tbl.）。

作用机制：甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶。 二氢叶酸必须被这种酶还原为四氢叶酸，然后才能在嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成中用作单碳基团的载体。 因此，甲氨蝶呤会干扰 DNA 合成、修复和细胞复制。 活跃增殖的组织如恶性细胞、骨髓、胎儿细胞、口腔和肠粘膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤的这种作用更敏感。

对照品：Prednison（Prednisonum 20 mg tbl.）

作用机制：糖皮质激素是天然存在的激素，以药理剂量给药时可预防或抑制炎症和免疫反应。 在分子水平上，未结合的糖皮质激素很容易穿过细胞膜并以高亲和力与特定的细胞质受体结合。 这种结合通过修改转录和最终蛋白质合成来诱导反应，以实现类固醇的预期作用。 这些作用可能包括：抑制炎症部位的白细胞浸润，干扰炎症反应介质的功能，以及抑制体液免疫反应。 一些净效应包括减少水肿或疤痕组织，以及免疫反应的普遍抑制。 临床效果的程度通常与给药剂量有关。 皮质类固醇的抗炎作用被认为涉及磷脂酶 A2 抑制蛋白，统称为脂皮质素。 反过来，脂皮质素通过抑制前体分子花生四烯酸的释放来控制强效炎症介质（如前列腺素和白三烯）的生物合成。 同样，与皮质类固醇使用相关的许多不良反应通常与给药剂量和治疗持续时间有关。

试验患者人数：

• 总计 50
• 在这个中心：10

概括：

该研究的目的是确定将甲氨蝶呤 (MTX) 添加到糖皮质激素 (GC) 与单独使用糖皮质激素治疗炎症性肌病患者相比的安全性和有效性。

1. PM 和 DM 通常用糖皮质激素和免疫抑制药物治疗。 然而，这种治疗尚未在随机对照试验中得到彻底研究和适当评估。 关于 PM/DM 管理的对照研究很少，而且所有这些研究都是在小组患者中进行的。 这将是第一个使用 MTX 的随机对照试验
2. 该临床试验将评估 MTX 在早期 PM/DM 患者中的疗效
3. 还将评估治疗的长期效果（MTX 和糖皮质激素与糖皮质激素）。
4. 纳入标准允许跟进一致的 PM/DM 患者组。
5. 在这项试验中，将使用新开发的肌炎疾病活动工具
6. 次要目标是研究炎症性肌病的致病方面。
7. 血清、DNA 和 RNA 将被储存起来用于未来的基因研究和研究自身抗体以寻找预后标志物。

目标：

该研究的主要目的是确定在炎性肌病患者中将甲氨蝶呤 (MTX) 添加到糖皮质激素 (GC) 与单独使用糖皮质激素治疗相比的安全性和有效性。 将测量的主要终点是在基线和治疗结束之间施用的糖皮质激素的总剂量（以 mg/kg 体重计）。

次要目标是：

1. [使用新开发的肌炎疾病活动性（MYOACT 和 MITAX）和肌炎损伤（MYODAM 和 MDI）工具评估疾病活动性和损害，以及通过患者和医生对活动性和损害进行全面评估。
2. 通过手动肌肉测试的肌肉力量
3. 肌肉耐力
4. 肌肉酶水平
5. 糖皮质激素相关的副作用
6. 最终糖皮质激素剂量
7. HAQ 的残疾指数
8. SF-36 的生活质量
9. 治疗失败患者数
10. 在炎症性肌病患者的进一步预后中寻找可靠的预后参数。

炎症性肌病致病方面的研究。 因此，将组织对血清、淋巴细胞、肌肉组织和 MRI 的研究。 DNA 和 RNA 将被储存起来用于未来的基因研究。

学习规划。

这将是一项随机、评估员设盲、多中心、国际研究。 参加研究后，患者将接受 48 周的治疗，然后是 12 个月的随访期。

计划将总共 50 名患有多发性肌炎/皮肌炎的患者随机分组。 这些将在两组之间平均分配，每个治疗组提供 25 名患者。 患者将根据计算机程序生成的随机数随机分配。

适应症：

活动性多发性肌炎和皮肌炎的治疗

评价。

功效。 疗效将通过每次就诊时改善定义的实现和糖皮质激素治疗的逐渐减少来评估。 将通过测量疾病活动（MITAX、MYOACT）、疾病损害（MDI、MYODAM）、全球患者和医生的评估、手动肌肉力量测试、功能性肌肉测试2、健康评估问卷（HAQ）和 SF36 来评估总体疗效。

安全。

安全性将在每次就诊时通过临床和实验室检查进行评估。 具体而言，临床评估将包括身体检查、生命体征、肌肉功能指数、手动肌肉力量测试、MYOACT、MITAX、MYODAM、MDI、HAQ 以及医生和患者对活动和损伤的全面评估。

实验室评估将包括全血细胞计数、血液化学，包括 SGOT (AST)、SGPT (ALT)、Na、K、肌酐、LDH、CK、CRP 和尿妊娠试验（如果当地实践需要）。

对于研究开始时患有肺泡炎或间质纤维化的患者，应进行 HRCT。 如果肺浸润发生显着进展，这被认为是治疗失败，患者将根据标准方法进行治疗。

突然出现干咳伴呼吸困难的患者可怀疑甲氨蝶呤的肺毒性。 应该进行HRCT。 如果这些症状没有其他明显原因，则应停用甲氨蝶呤。

如果服用甲氨蝶呤后出现恶心，尝试分次服用或给予止吐药。 如果仍有不能接受的胃肠道副作用，可考虑胃肠外给予甲氨蝶呤。

患者选择

纳入标准：

1. 年龄介于 18 至 80 岁之间。
2. 根据诊断标准确诊或疑似多发性肌炎或皮肌炎患者 (9, 10)（附录 1）
3. 医生自己对需要高剂量免疫抑制治疗的疾病活动的判断（基于对虚弱、肌酶升高的临床评估，以及磁共振成像结果（如果有））。
4. 既往未接受过长达 8 周糖皮质激素治疗的患者
5. 签署知情同意书。

排除标准：

1. 在研究开始前用任何免疫抑制药物治疗。
2. 在研究开始前 8 周以上使用糖皮质激素（> 20 mg 泼尼松或等效药物）进行治疗。
3. 药物引起的肌炎。
4. 多发性肌炎和皮肌炎与其他结缔组织病有关。
5. 包涵体肌炎。
6. 免疫缺陷综合症患者。
7. 怀孕和哺乳。
8. 研究期间未采取充分避孕措施的生育妇女、计划在研究期间或研究结束后 12 个月生育孩子的妇女。
9. 恶性肿瘤。
10. 幼年型皮肌炎。
11. 不受控制的、有临床意义的血液、心血管、肺、内分泌、代谢、胃肠道、肝脏或肾脏疾病，根据医生的考虑，这些疾病会干扰高剂量糖皮质激素和免疫抑制治疗或会妨碍遵循治疗方案。
12. 严重感染。
13. 过去 6 个月内有吸毒或酗酒史。
14. 已知为 HIV 阳性的患者。
15. 已知对甲氨蝶呤过敏。

退出学习。

由于以下原因，患者将退出研究：

1. 不遵守研究方案
2. 在研究过程中女性患者测试阳性妊娠
3. 如果情况恶化
4. 使用禁止的伴随治疗
5. 研究者认为可能损害研究对象健康的任何不良事件

治疗 MTX 将口服给药（在口服不耐受肌肉注射 (i.m.) 的情况下），每周一次，持续 48 周。 从 10 到 20-25 毫克的 MTX 开始，将有一个临床导向的剂量递增。 每次服用甲氨蝶呤后 24 小时将给予 5 至 10 毫克叶酸。

泼尼松将口服给药，最初以 1.0 mg/kg/天的剂量给药，然后在两臂中逐渐逐渐减量

合并用药和治疗：

推荐药物 - 每次服用甲氨蝶呤后 24 小时将给予 5 至 10 毫克叶酸。

禁用药物：不允许使用其他免疫抑制剂。 所有其他药物均由研究者酌情决定是否允许。

研究流程图 控制和访问将组织：第 0 天（基线），第 2 周，第 1.,2., 3. 4., 5., 6., 7., 8., 9. 10. 11 和 12 个月（终止访视），超过一年的随访

统计数据。

基线特征的汇总统计数据将按治疗组制成表格。

评估的主要人群将是 ITT（意向治疗）人群。 对于连续变量，将通过访问为每个治疗组呈现汇总统计数据（N、平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值）。 对于分类变量 N 和 %，将在终点处为每个治疗组显示。

计划将总共 50 名患有多发性肌炎/皮肌炎的患者随机分组。 这些将在两组之间平均分配，每个治疗组提供 25 名患者。 显着性水平为 5% 的双侧检验 将测量的主要终点是基线和治疗结束之间施用的糖皮质激素总剂量（以 mg/kg 体重计）。

治疗之间的差异将使用参数（t 检验）和非参数检验（Mann-Whitney 检验）进行检验。

次要疗效变量是疾病活动和损伤测量，将通过肌炎疾病活动评估工具（MYOACT 和 MITAX）、肌炎损伤工具（MYODAM、MDI）以及患者和医生对活动和损伤的整体评估进行评估。将使用参数（t 检验，ANOVA）和非参数检验（Mann-Whitney 检验，Kruskal-Wallis ANOVA）测试终点处的次要变量的治疗差异。

如果在统计分析时不满足任何模型假设，则将酌情执行数据转换或替代分析方法。

将使用 Fischer 精确检验测试分类次要功效变量的治疗差异。