A metotrexát + glükokortikoidok kombinált kezelése az egyedüli glükokortikoidokkal szemben PM-es és DM-es betegeknél (Prometheus)

Klinikai vizsgálat:

Prospektív, randomizált, értékelő-vak, multicentrikus vizsgálat a metotrexát és glükokortikoidok kombinált kezelésének biztonságosságáról és hatékonyságáról a glükokortikoidok önmagában történő kezelésével szemben polymyositisben és dermatomyositisben szenvedő betegeknél

Bevizsgált vizsgálati gyógyszer: Metotrexát (Methotrexatum dinatricum 2,5 mg tbl.).

Hatásmechanizmus: A metotrexát gátolja a dihidrofolsav-reduktázt. A dihidrofolátokat ennek az enzimnek a tetrahidrofolátokká kell redukálnia, mielőtt egyszéncsoportok hordozójaként használhatók fel a purin nukleotidok és a timidilát szintézisében. Ezért a metotrexát megzavarja a DNS-szintézist, -javítást és a sejtreplikációt. Az aktívan burjánzó szövetek, mint például a rosszindulatú sejtek, a csontvelő, a magzati sejtek, a szájnyálkahártya és a bélnyálkahártya, valamint a húgyhólyag sejtjei általában érzékenyebbek a metotrexát erre a hatására.

Összehasonlító: Prednison (Prednisonum 20 mg tbl.)

Hatásmechanizmus: A glükokortikoidok a természetben előforduló hormonok, amelyek farmakológiai dózisokban történő alkalmazás esetén megelőzik vagy elnyomják a gyulladást és az immunválaszokat. Molekuláris szinten a kötetlen glükokortikoidok könnyen átjutnak a sejtmembránokon, és nagy affinitással kötődnek specifikus citoplazmatikus receptorokhoz. Ez a kötődés a transzkripció és végső soron a fehérjeszintézis módosításával választ indukál a szteroid kívánt hatásának elérése érdekében. Ilyen hatások lehetnek: a leukocita infiltráció gátlása a gyulladás helyén, a gyulladásos válasz mediátorainak működésében való interferencia és a humorális immunválaszok elnyomása. A nettó hatások közé tartozik az ödéma vagy a hegszövet csökkenése, valamint az immunválasz általános elnyomása. A klinikai hatás mértéke általában a beadott dózistól függ. A kortikoszteroidok gyulladáscsökkentő hatásairól úgy gondolják, hogy a foszfolipáz A2-gátló fehérjéket, együttesen lipokortinokat érintik. A lipokortinek pedig az arachidonsav prekurzor molekula felszabadulásának gátlásával szabályozzák a gyulladás erős mediátorainak, például a prosztaglandinoknak és a leukotriéneknek a bioszintézisét. Hasonlóképpen, a kortikoszteroid-használattal kapcsolatos számos mellékhatás általában a beadott dózishoz és a terápia időtartamához kapcsolódik.

A vizsgálatban részt vevő betegek száma:

• Összesen 50
• Ebben a központban: 10

Összegzés:

A vizsgálat célja, hogy meghatározza a metotrexát (MTX) glükokortikoidokhoz (GC) történő hozzáadásának biztonságosságát és hatékonyságát, összehasonlítva az önmagában végzett glükokortikoid kezeléssel gyulladásos myopathiában szenvedő betegeknél.

1. A PM és a DM általában glükokortikoidokkal és immunszuppresszív gyógyszerekkel kezelik. Az ilyen kezelést azonban még nem tanulmányozták alaposan és megfelelően értékelték egy randomizált, kontrollált vizsgálatban. A PM/DM kezelésének csak kevés kontrollált vizsgálata létezik, és mindegyiket kis betegcsoportokon végezték el. Ez lesz az első randomizált, kontrollált MTX-vizsgálat
2. Ez a klinikai vizsgálat az MTX hatékonyságát fogja értékelni korai PM/DM-ben szenvedő betegeknél
3. A kezelés hosszú távú hatását is értékelni fogják (MTX és glükokortikoidok versus glükokortikoidok).
4. A beválasztási kritériumok lehetővé teszik a PM/DM betegek konzisztens csoportjának követését.
5. Ebben a kísérletben a myositis betegség aktivitására újonnan kifejlesztett eszközöket használjuk
6. A másodlagos cél a gyulladásos myopathiák patogén aspektusainak vizsgálata.
7. A szérumot, a DNS-t és az RNS-t a jövőbeni genetikai vizsgálatokhoz és az autoantitestek vizsgálatához tárolják a prognosztikai markerek keresése céljából.

Célok:

A vizsgálat elsődleges célja a metotrexát (MTX) glükokortikoidokhoz (GC) történő hozzáadásának biztonságosságának és hatékonyságának meghatározása a gyulladásos myopathiában szenvedő betegek egyedüli glükokortikoid kezelésével összehasonlítva. A mérendő elsődleges végpont a glükokortikoidok teljes dózisa (mg/ttkg-ban), amelyet az alapvonal és a kezelés vége között adtak be.

A másodlagos célok a következők:

1. A betegség aktivitásának és károsodásának felmérése [a myositis betegség aktivitásának (MYOACT és MITAX) és a myositis károsodásának (MYODAM és MDI) újonnan kifejlesztett eszközeinek felhasználásával, valamint az aktivitás és a károsodás átfogó értékelésével a betegek és az orvos által.
2. Izomerő kézi izomteszttel
3. Az izmok állóképessége
4. Az izom enzim szintje
5. A glükokortikoidokkal kapcsolatos mellékhatások
6. Végső glükokortikoid adag
7. Fogyatékossági index a HAQ szerint
8. Életminőség az SF-36 által
9. A sikertelen kezelésben szenvedő betegek száma
10. Megbízható prognosztikai paraméterek keresése a gyulladásos myopathiában szenvedő betegek további prognózisában.

A gyulladásos myopathiák patogén aspektusainak vizsgálata. Ezért szérum, limfociták, izomszövet és MRI vizsgálatokat szerveznek. A DNS-t és az RNS-t a jövőbeni genetikai vizsgálatokhoz tárolják.

Dizájnt tanulni.

Ez egy randomizált, értékelő-vak, többközpontú, nemzetközi tanulmány lesz. A vizsgálatba való bevonást követően a betegek 48 hetes terápiát kapnak, amelyet 12 hónapos követési időszak követ.

Összesen 50 polymyositisben/dermatomyositisben szenvedő beteg randomizálását tervezik. Ezek egyenlően oszlanak el a két csoport között, kezelési karonként 25 beteget biztosítva. A betegeket egy számítógépes program által generált véletlen számok alapján véletlenszerűen választják ki.

Jelzés:

Aktív polymyositis és dermatomyositis kezelése

Értékelések.

Hatékonyság. A hatékonyságot a javulás definíciójának teljesítése alapján értékelik minden vizit alkalmával és a glükokortikoidokkal végzett kezelés csökkentését. Az általános hatékonyságot a betegségaktivitás mérésével (MITAX, MYOACT), a betegségkárosodással (MDI, MYODAM), a betegek és az orvosok globális értékelésével, a kézi izomerőteszttel, a funkcionális izomteszttel2, az állapotfelmérő kérdőívvel (HAQ) és az SF36-tal fogják értékelni.

Biztonság.

A biztonságot minden látogatáskor klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal értékelik. A klinikai értékelés konkrétan magában foglalja a fizikális vizsgálatot, az életjeleket, az izomfunkciós indexet, a kézi izomerőtesztet, a MYOACT, MITAX, MYODAM, MDI, HAQ teszteket, valamint az aktivitás és a károsodás átfogó értékelését az orvos és a beteg által.

A laboratóriumi értékelések magukban foglalják a teljes vérképet, a vérkémiát, beleértve az SGOT-t (AST), SGPT-t (ALT), Na-t, K-t, kreatinint, LDH-t, CK-t, CRP-t és a vizelet terhességi tesztjét, ha a helyi gyakorlat ezt megköveteli.

A vizsgálat kezdetén tüdőalveolitisben vagy intersticiális fibrózisban szenvedő betegeknél HRCT-t kell végezni. Ha a tüdőinfiltrátum jelentős előrehaladása következik be, ez a kezelés sikertelenségének minősül, és a beteget a szokásos megközelítés szerint kezelik.

A metotrexát pulmonális toxicitása gyanítható azoknál a betegeknél, akiknél hirtelen fellépő nem produktív köhögés és nehézlégzés lép fel. HRCT-t kell végezni. Ha nincs más nyilvánvaló oka ezeknek a tüneteknek, a metotrexát-kezelést abba kell hagyni.

Ha a metotrexát után hányinger lép fel, próbálja meg elosztani az adagot, vagy adjon émelygéscsillapítót. Ha továbbra is elfogadhatatlan gasztrointesztinális mellékhatások jelentkeznek, megfontolandó a metotrexát parenterális alkalmazása.

Beteg kiválasztása

Bevételi kritériumok:

1. Életkor 18-80 év között.
2. Diagnosztikai kritériumok szerint diagnosztizált, határozott vagy valószínű polymyositisben vagy dermatomyositisben szenvedő betegek (9, 10) (1. melléklet)
3. Az orvos saját megítélése a betegség aktivitásáról, amely nagy dózisú immunszuppresszív kezelést igényel (a gyengeség klinikai értékelése, az izomenzimek emelkedése, és ha van, a mágneses rezonancia képalkotás eredményei alapján).
4. Korábban nem kezelt betegek, kivéve a 8 hétig tartó glükokortikoid kezelést
5. Aláírt, tájékozott beleegyezés.

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés bármilyen immunszuppresszív gyógyszerrel a vizsgálat megkezdése előtt.
2. Glükokortikoid kezelés (> 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) több mint 8 héttel a vizsgálat megkezdése előtt.
3. Gyógyszer okozta myositis.
4. Polimiozitisz és dermatomyositis más kötőszöveti betegségekkel összefüggésben.
5. Zárványtest myositis.
6. Immunhiányos szindrómában szenvedő betegek.
7. Terhesség és szoptatás.
8. Termékeny nők, akik nem alkalmaztak megfelelő fogamzásgátlást a vizsgálat során, olyan nők, akik gyermeket terveznek a vizsgálat ideje alatt vagy 12 hónappal a vizsgálat befejezése után.
9. Rosszindulatú daganat.
10. Fiatalkori dermatomyositis.
11. Nem kontrollált, klinikailag jelentős hematológiai, szív- és érrendszeri, tüdő-, endokrin-, anyagcsere-, gasztrointesztinális, máj- vagy vesebetegség, amely az orvos megfontolása szerint megzavarná a nagy dózisú glükokortikoid és immunszuppresszív kezelést, vagy megakadályozná a kezelési protokoll betartását.
12. Súlyos fertőzés.
13. A kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés anamnézisében az elmúlt 6 hónapban.
14. Ismert HIV-pozitív betegek.
15. Ismert túlérzékenység a metotrexáttal szemben.

Tanulásból való kivonás.

A betegeket a következő okok miatt vonják vissza a vizsgálatból:

1. a vizsgálati protokoll be nem tartása
2. pozitív terhességi teszt nőbetegeknél a vizsgálat során
3. ha rosszabbodás következik be
4. tiltott egyidejű kezelés alkalmazása
5. minden olyan nemkívánatos esemény, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a vizsgálati alany egészségét

A kezelés MTX orálisan kerül beadásra (orális intolerancia esetén intramuszkulárisan (i.m.)), hetente egyszer 48 héten keresztül. Klinikailag orientált dózisemelés történik 10 mg-ról 20-25 mg MTX-re. Öt-tíz mg folsavat kell beadni 24 órával minden metotrexát adag után.

A prednizont orálisan kell beadni, kezdetben 1,0 mg/ttkg/nap dózisban, majd fokozatosan, egyenlő mértékben csökken a két karon.

Egyidejű gyógyszeres kezelés és kezelés:

Javasolt gyógyszeres kezelés – 5-10 mg folsavat kell beadni 24 órával minden metotrexát adag után.

Tiltott gyógyszeres kezelés: Egyéb immunszuppresszív szerek nem megengedettek. Minden egyéb gyógyszert a vizsgáló belátása szerint engedélyez.

Tanulmányi folyamatábra Az ellenőrzések és látogatások megszervezése: 0. nap (alapállapot), a 2. héten, az 1., 2., 3. 4., 5., 6., 7., 8., 9. 10. 11. és 12. hónap (Megfejezési látogatás), mint egy év Utánkövetés

Statisztika.

Az alapjellemzők összefoglaló statisztikáit kezelési csoportonként táblázatba foglaljuk.

Az értékelés fő populációja az ITT (intent-to-treat) populáció lesz. Az összefoglaló statisztikákat (N, átlag, szórás, medián, minimum és maximum) minden kezelési csoportra vonatkozóan látogatásonként mutatják be a folytonos változókra vonatkozóan. A kategorikus változók esetében az N és a % minden kezelési csoportnál a végpontnál kerül bemutatásra.

Összesen 50 polymyositisben/dermatomyositisben szenvedő beteg randomizálását tervezik. Ezek egyenlően oszlanak el a két csoport között, kezelési karonként 25 beteget biztosítva. Kétoldalú tesztek 5%-os szignifikanciaszinten A mérendő elsődleges végpont a glükokortikoidok teljes dózisa (mg/ttkg-ban), amelyet a kezelés kezdete és a kezelés vége között adtak be.

A kezelések közötti különbségeket parametrikus (t-teszt) és nem paraméteres tesztekkel (Mann-Whitney teszt) tesztelik.

A másodlagos hatékonysági változók a betegségaktivitás és a károsodás mértéke, amelyeket a myositis betegség aktivitását értékelő eszközök (MYOACT és MITAX), a myositis károsító eszközök (MYODAM, MDI), valamint az aktivitás és a károsodás globális értékelése a betegek és az orvos által. a végpont másodlagos változóit a kezelési különbségek szempontjából paraméteres (t-teszt, ANOVA) és nem paraméteres tesztek (Mann-Whitney teszt, Kruskal-Wallis ANOVA) segítségével tesztelik.

Abban az esetben, ha a statisztikai elemzés időpontjában a modell bármely feltételezése nem teljesül, adatátalakításokat vagy alternatív elemzési módszereket kell végrehajtani.

A kategorikus másodlagos hatékonysági változókat Fischer-féle egzakt teszt segítségével teszteljük a kezelési különbségek szempontjából.