小血管疾患（PASTIS）試験における単回投与タダラフィル後の動脈スピン標識による灌流 (PASTIS)

脳小血管疾患 (SVD) は血管性認知障害 (VCI) の主な原因であり、その最も深刻な形態では血管性認知症 (VaD) として現れます。 SVD は、深部脳核 (大脳基底核、視床) および皮質下の白質の小さな貫通動脈の線維性肥厚です。臨床研究では、純粋な VCI/VaD が高齢者の認知症の約 8 ～ 15% に関与していることが示唆されています。VCI では CBF の低下が十分に確立されています. したがって、深部白質および灰白質の血管系における血流の改善は、VCI の病理を遅らせるための魅力的なメカニズムであり、概念研究の初期証明のための貴重なバイオマーカーです。

VCI におけるタダラフィルの本格的な臨床試験の成功の可能性を高めるために、この研究では、ASL-MRI を使用して、SVD 患者の脳血流に対するタダラフィルの単回投与の効果をテストします。 臨床基準と MRI 基準を組み合わせた SVD の厳密な定義が使用されます。

ホスホジエステラーゼ-5 (PDE5) は、細胞内の cGMP を特異的に分解します。プロテインキナーゼGの活性化を制限します。グアニリルシクラーゼ酵素は、NOS一酸化窒素シグナル伝達の下流でcGMPを生成します。

SVD における PDE5 阻害剤。 PDE5 遮断は、SVD に苦しむ深部脳領域で局所脳血流 (CBF) を改善するためのもっともらしい戦略です。 NO-cGMP-PKG 経路を増強することにより、PDE5i 薬は小動脈筋細胞で血管弛緩作用を示すと予想されます。

肺高血圧症の患者では、シルデナフィルは高炭酸ガス負荷に対する脳血管反応性を改善し、神経血管結合の改善を示しています。 同様の増加した反応性が、ED患者におけるシルデナフィル投与の60分後に記録されました。 対照的に、健康なボランティアは、血管拡張が高濃度の薬物でのみ発生した健康なげっ歯類と同様に、シルデナフィル後のMCA血流に変化を示さなかった. 全体として、PDE5i はげっ歯類およびヒトの「健康な」脳動脈にほとんど影響を与えないようです。

以前のヒト研究は、健康なヒトにおける PDE5i の単回投与研究であり、シルデナフィルのみを使用し、一般的に経頭蓋ドップラー (TCD) を使用して中大脳動脈 (MCA) 血流から CBF を推定しました。 MCA 血流は、深部白質および深部灰白質の微小血管系の局所血流を反映していない可能性があります。 ある研究では、脳卒中の既往歴の有無にかかわらず、血管危険因子を有する患者を対象に、SPECT を使用して CBF に対する単回投与のシルデナフィルの効果を調べました。 非脳卒中患者は、CBFの全体的な増加を示しました。 ただし、この研究では大血管とラクナ脳卒中の区別はありませんでした。

要約すると、前臨床研究は脳血管疾患における PDE5i の CBF 増強作用を支持していますが、これまでのヒト研究はシルデナフィルに限定されており、SVD 患者の CBF への影響に具体的に対処していません。

Tadalafil (Cialis®) は、性機能障害の経口薬として広く使用されています。 酵素 PDE5 の阻害剤として、タダラフィルは小血管の血管拡張剤として十分に確立された薬理学的プロファイルを持っています。 副作用プロファイルと薬物動態はよく知られており、この薬は、さまざまな経口投与量とレジメンにわたって、対象集団で十分に許容されます。 他の PDE5 阻害剤 (シルデナフィル、Viagra® など) に対するタダラフィルの選択は、効力、PDE5 に対する選択性、血漿半減期、および記録された脳浸透に基づいています。

ホスホジエステラーゼ-5 (PDE5) は、細胞内の cGMP を特異的に分解します。プロテインキナーゼGの活性化を制限します。グアニリルシクラーゼ酵素は、NOS一酸化窒素シグナル伝達の下流でcGMPを生成します。 ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ、Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＵＫで発見）は、治療標的としてのＰＤＥ５のプロフィールを高めた。 Tadalafil (Cialis®; ライセンス所有者: Eli Lilly) は、男性の ED に対して「必要に応じて」広く処方されています。 また、良性前立腺肥大症の場合は 5 mg、肺高血圧症の場合は 40 mg の用量で、1 日 1 回の定期的な使用が許可されています。 タダラフィルは忍容性が高く、その副作用プロファイルは十分に確立されています