Perfusión por etiquetado de espín arterial después de una dosis única de tadalafilo en el ensayo de enfermedad de vasos pequeños (PASTIS) (PASTIS)

La enfermedad de pequeños vasos cerebrales (SVD) es la principal causa de deterioro cognitivo vascular (DVC), que en su forma más grave se manifiesta como demencia vascular (VaD). La SVD es un engrosamiento fibroso de pequeñas arterias que penetran en los núcleos profundos del cerebro (ganglios basales, tálamos) y la sustancia blanca subcortical. Los estudios clínicos sugieren que la VCI/VaD pura contribuye aproximadamente entre el 8 y el 15 % de la demencia en las personas mayores. El CBF reducido está bien establecido en la VCI. . Por lo tanto, la mejora del flujo sanguíneo en la vasculatura de la materia gris y blanca profunda es un mecanismo atractivo para ralentizar la patología de la VCI y es un biomarcador valioso para un estudio inicial de prueba de concepto.

Para aumentar la probabilidad de éxito en un ensayo clínico a gran escala de tadalafilo en VCI, este estudio evaluará los efectos de una dosis única de tadalafilo en el flujo sanguíneo cerebral en sujetos con SVD utilizando ASL-MRI. Se utilizará una definición estricta de SVD que combina criterios clínicos y de resonancia magnética.

La fosfodiesterasa-5 (PDE5) degrada específicamente el cGMP dentro de las células; limitación de la activación de la proteína quinasa G. Las enzimas guanilil ciclasa generan cGMP, aguas abajo de la señalización del óxido nítrico NOS.

Inhibidores de la PDE5 en SVD. El bloqueo de PDE5 es una estrategia plausible para mejorar el flujo sanguíneo cerebral local (CBF), en las áreas profundas del cerebro afectadas por SVD. Al aumentar la vía NO-cGMP-PKG, se espera que los fármacos PDE5i sean vaso-relajantes en los miocitos de las arterias pequeñas.

En pacientes con hipertensión pulmonar, el sildenafil mejoró la reactividad vascular cerebral en respuesta al desafío hipercápnico, lo que indica una mejora en el acoplamiento neurovascular. Se registró un aumento de la reactividad similar 60 minutos después de la administración de sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil. Por el contrario, los voluntarios sanos no mostraron cambios en el flujo sanguíneo de la MCA después del sildenafilo, de forma similar a los roedores sanos, en los que la vasodilatación se produjo solo con altas concentraciones de fármaco. En general, parece que la PDE5i puede tener poco efecto sobre las arterias cerebrales "sanas" en roedores y humanos.

Los estudios anteriores en humanos han sido estudios de dosis única de PDE5i en humanos sanos, solo han usado sildenafilo y, en general, han estimado el CBF del flujo sanguíneo de la arteria cerebral media (MCA) usando Doppler transcraneal (TCD). Es posible que el flujo sanguíneo de la MCA no refleje el flujo sanguíneo local en la microvasculatura de la sustancia blanca profunda y gris profunda. Un estudio examinó el efecto de una dosis única de sildenafil sobre el FSC mediante SPECT en pacientes con factores de riesgo vascular con o sin antecedentes de accidente cerebrovascular. Los pacientes sin accidente cerebrovascular exhibieron un aumento general en el CBF. Sin embargo, no se hizo ninguna distinción en este estudio entre los accidentes cerebrovasculares de grandes vasos y los lacunares.

En resumen, los estudios preclínicos respaldan una acción potenciadora del FSC de la PDE5i en la enfermedad cerebrovascular, mientras que los estudios en humanos hasta la fecha se han limitado al sildenafil y no han abordado específicamente los efectos sobre el FSC en personas con SVD.

Tadalafil (Cialis®) es ampliamente utilizado como agente oral para la disfunción sexual. Como inhibidor de la enzima PDE5, el tadalafil tiene un perfil farmacológico bien establecido como vasodilatador de vasos pequeños. El perfil de efectos secundarios y la farmacocinética son bien conocidos y el fármaco es bien tolerado en la población objetivo, en un rango de dosis orales y regímenes. La elección de tadalafil sobre otros inhibidores de la PDE5 (como sildenafil, Viagra®) se basa en la potencia, la selectividad por la PDE5, la vida media plasmática y la penetración documentada en el cerebro.

La fosfodiesterasa-5 (PDE5) degrada específicamente el cGMP dentro de las células; limitación de la activación de la proteína quinasa G. Las enzimas guanilil ciclasa generan cGMP, aguas abajo de la señalización del óxido nítrico NOS. El inhibidor de la PDE5 sildenafilo (Viagra®; descubierto en Pfizer, Sandwich, Reino Unido) elevó el perfil de la PDE5 como diana terapéutica. Tadalafil (Cialis®; titular de la licencia: Eli Lilly) se prescribe ampliamente "según sea necesario" para la disfunción eréctil en los hombres. También está autorizado para uso diario regular a una dosis de 5 mg para la hiperplasia prostática benigna y de 40 mg para la hipertensión pulmonar. Tadalafil es bien tolerado y su perfil de efectos secundarios está bien establecido