Perfusione mediante etichettatura di spin arterioso dopo una singola dose di tadalafil nella sperimentazione PASTIS (Small Vessel Disease) (PASTIS)

La malattia cerebrale dei piccoli vasi (SVD) è la causa principale del deterioramento cognitivo vascolare (VCI), che nella sua forma più grave si manifesta come demenza vascolare (VaD). La SVD è un ispessimento fibroso delle piccole arterie penetranti nei nuclei cerebrali profondi (gangli della base, talamo) e nella sostanza bianca subcorticale. Studi clinici suggeriscono che VCI/VaD puro contribuisce per circa l'8-15% alla demenza nelle persone anziane Il CBF ridotto è ben consolidato nelle VCI . Il miglioramento del flusso sanguigno nella vascolarizzazione della materia bianca e grigia profonda è quindi un meccanismo interessante per rallentare la patologia di VCI ed è un prezioso biomarcatore per uno studio iniziale di prova concettuale.

Per aumentare la probabilità di successo in uno studio clinico su vasta scala del tadalafil nel VCI, questo studio testerà gli effetti del tadalafil a dose singola sul flusso sanguigno cerebrale in soggetti con SVD utilizzando ASL-MRI. Verrà utilizzata una definizione rigorosa di SVD che combina criteri clinici e di risonanza magnetica.

La fosfodiesterasi-5 (PDE5) degrada specificamente il cGMP all'interno delle cellule; limitando l'attivazione della proteina chinasi G. Gli enzimi guanili ciclasi generano cGMP, a valle della segnalazione NOS-ossido nitrico.

Inibitori della PDE5 nella SVD. Il blocco della PDE5 è una strategia plausibile per migliorare il flusso sanguigno cerebrale locale (CBF), nelle aree cerebrali profonde affette da SVD. Aumentando la via NO-cGMP-PKG, i farmaci PDE5i dovrebbero essere vaso-rilassanti nei miociti delle piccole arterie.

Nei pazienti con ipertensione polmonare il sildenafil ha migliorato la reattività vascolare cerebrale in risposta alla sfida ipercapnica, indicativa di un miglioramento dell'accoppiamento neurovascolare. Un simile aumento della reattività è stato registrato 60 minuti dopo la somministrazione di sildenafil nei pazienti con ED. Al contrario, i volontari sani non hanno mostrato alcun cambiamento nel flusso sanguigno MCA dopo il sildenafil, simile ai roditori sani, dove la vasodilatazione si verificava solo ad alte concentrazioni di farmaco. Nel complesso sembra che la PDE5i possa avere scarso effetto sulle arterie cerebrali "sane" nei roditori e nell'uomo.

Precedenti studi sull'uomo sono stati studi a dose singola di PDE5i in esseri umani sani, hanno utilizzato solo sildenafil e hanno in generale stimato il CBF dal flusso sanguigno dell'arteria cerebrale media (MCA) utilizzando il Trans Cranial Doppler (TCD). Il flusso sanguigno dell'MCA potrebbe non riflettere il flusso sanguigno locale nella microvascolarizzazione della sostanza bianca e grigia profonda. Uno studio ha esaminato l'effetto della singola dose di sildenafil sul CBF utilizzando la SPECT in pazienti con fattori di rischio vascolare con o senza una storia di ictus. I pazienti non colpiti da ictus hanno mostrato un aumento complessivo del CBF. Tuttavia, in questo studio non è stata fatta alcuna distinzione tra vaso grande e ictus lacunare.

In sintesi, gli studi preclinici supportano un'azione di potenziamento del CBF della PDE5i nelle malattie cerebrovascolari, mentre gli studi sull'uomo fino ad oggi sono stati limitati al sildenafil e non hanno specificamente affrontato gli effetti sul CBF nelle persone con SVD.

Tadalafil (Cialis®) è ampiamente usato come agente orale per la disfunzione sessuale. Come inibitore dell'enzima PDE5, il tadalafil ha un profilo farmacologico consolidato come vasodilatatore dei piccoli vasi. Il profilo degli effetti collaterali e la farmacocinetica sono ben noti e il farmaco è ben tollerato nella popolazione target, in un intervallo di dosi e regimi orali. La scelta del tadalafil rispetto ad altri inibitori della PDE5 (come sildenafil, Viagra®) si basa sulla potenza, sulla selettività per la PDE5, sull'emivita plasmatica e sulla penetrazione cerebrale documentata.

La fosfodiesterasi-5 (PDE5) degrada specificamente il cGMP all'interno delle cellule; limitando l'attivazione della proteina chinasi G. Gli enzimi guanili ciclasi generano cGMP, a valle della segnalazione NOS-ossido nitrico. L'inibitore della PDE5 sildenafil (Viagra®; scoperto presso Pfizer, Sandwich UK) ha innalzato il profilo della PDE5 come bersaglio terapeutico. Il tadalafil (Cialis®; titolare della licenza: Eli Lilly) è ampiamente prescritto "come richiesto" per la disfunzione erettile negli uomini. È inoltre autorizzato per l'uso quotidiano regolare alla dose di 5 mg per l'iperplasia prostatica benigna e 40 mg per l'ipertensione polmonare. Il tadalafil è ben tollerato e il suo profilo di effetti collaterali è ben consolidato