Perfuusio valtimopyöritysmerkinnällä kerta-annoksen tadalafiilin jälkeen pienten verisuonitautien (PASTIS) kokeessa (PASTIS)

Aivopienten verisuonten sairaus (SVD) on pääasiallinen syy verisuonten kognitiiviseen heikentymiseen (VCI), joka vaikeimmassa muodossaan ilmenee vaskulaarisena dementiana (VaD). SVD on pienten tunkeutuvien valtimoiden kuitumainen paksuuntuminen syvissä aivoytimissä (tyviganglioissa, talami) ja aivokuoren alaisessa valkoisessa aineessa. Kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että puhdas VCI/VaD aiheuttaa noin 8-15 % iäkkäiden ihmisten dementiasta. Vähentynyt CBF on vakiintunut VCI:ssä. . Syvän valkoisen ja harmaan aineen verisuoniston parantunut verenkierto on siksi houkutteleva mekanismi VCI:n patologian hidastamiseksi ja arvokas biomarkkeri alustavassa konseptitutkimuksessa.

Lisätäkseen onnistumisen todennäköisyyttä tadalafiilin täyden mittakaavan kliinisessä tutkimuksessa VCI:ssä, tässä tutkimuksessa testataan tadalafiilin kerta-annoksen vaikutuksia aivojen verenkiertoon SVD-potilailla käyttämällä ASL-MRI:tä. SVD:lle käytetään tiukkaa määritelmää, joka yhdistää kliiniset ja MRI-kriteerit.

Fosfodiesteraasi-5 (PDE5) hajottaa spesifisesti cGMP:tä soluissa; rajoittaa proteiinikinaasi G:n aktivaatiota. Guanylyylisyklaasientsyymit tuottavat cGMP:tä alavirtaan NOS-typpioksidin signaloinnista.

PDE5-estäjät SVD:ssä. PDE5-salpaus on uskottava strategia parantaa paikallista aivoverenkiertoa (CBF) SVD:n vaivaamilla syvällä aivoalueilla. Lisäämällä NO-cGMP-PKG-reittiä PDE5i-lääkkeiden odotetaan olevan vaso-relaksantteja pienissä valtimon myosyyteissä.

Keuhkoverenpainetautia sairastavilla potilailla sildenafiili paransi aivoverisuonten reaktiivisuutta vasteena hyperkapniseen altistukseen, mikä viittaa hermosolujen kytkeytymisen parantumiseen. Samanlainen lisääntynyt reaktiivisuus havaittiin 60 minuuttia sildenafiilin annon jälkeen ED-potilailla. Sitä vastoin terveillä vapaaehtoisilla ei havaittu muutosta MCA-verenvirtauksessa sildenafiilin jälkeen, kuten terveillä jyrsijöillä, joilla verisuonten laajentuminen tapahtui vain korkeilla lääkepitoisuuksilla. Kaiken kaikkiaan näyttää siltä, ​​​​että PDE5i:llä voi olla vain vähän vaikutusta "terveisiin" aivovaltimoihin jyrsijöillä ja ihmisillä.

Aiemmat ihmistutkimukset ovat olleet PDE5i:n kerta-annostutkimuksia terveillä ihmisillä, niissä on käytetty vain sildenafiilia ja niissä on yleensä arvioitu CBF:tä keskiaivovaltimon (MCA) verenkierrosta käyttämällä transkraniaalista doppleria (TCD). MCA-verenvirtaus ei välttämättä heijasta paikallista verenvirtausta syvän valkoisen ja syvän harmaan aineen mikroverisuonissa. Yhdessä tutkimuksessa tarkasteltiin sildenafiilin kerta-annoksen vaikutusta CBF:ään käyttämällä SPECT:tä potilailla, joilla oli verisuonten riskitekijöitä, joilla oli tai ei ollut aivohalvausta. Ei-aivohalvauspotilailla CBF lisääntyi yleisesti. Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan tehty eroa suurten verisuonten ja lakunaarisen aivohalvauksen välillä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että prekliiniset tutkimukset tukevat PDE5i:n CBF-tehoa lisäävää vaikutusta aivoverisuonisairauksissa, kun taas ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat tähän mennessä rajoittuneet sildenafiiliin eivätkä ne ole erityisesti käsitelleet vaikutuksia CBF:hen SVD-potilailla.

Tadalafiilia (Cialis®) käytetään laajalti suun kautta otettavana aineena seksuaalisen toimintahäiriön hoitoon. PDE5-entsyymin estäjänä tadalafiililla on vakiintunut farmakologinen profiili pienten verisuonia laajentavana aineena. Sivuvaikutusprofiili ja farmakokinetiikka tunnetaan hyvin, ja lääke on hyvin siedetty kohdepopulaatiossa useilla suun kautta otetuilla annoksilla ja hoito-ohjelmilla. Tadalafiilin valinta muihin PDE5-estäjiin (kuten sildenafiiliin, Viagra®) verrattuna perustuu tehoon, PDE5:n selektiivisyyteen, plasman puoliintumisaikaan ja dokumentoituun aivotunkeutumiseen.

Fosfodiesteraasi-5 (PDE5) hajottaa spesifisesti cGMP:tä soluissa; rajoittaa proteiinikinaasi G:n aktivaatiota. Guanylyylisyklaasientsyymit tuottavat cGMP:tä alavirtaan NOS-typpioksidin signaloinnista. PDE5-estäjä sildenafiili (Viagra®; löydetty Pfizeristä, Sandwich UK) nosti PDE5:n profiilia terapeuttisena kohteena. Tadalafiilia (Cialis®; lisenssinhaltija: Eli Lilly) määrätään laajalti "tarpeen mukaan" miehille ED:n hoitoon. Se on myös lisensoitu säännölliseen päivittäiseen käyttöön 5 mg:n annoksella eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitoon ja 40 mg:n annoksella keuhkoverenpainetautiin. Tadalafiili on hyvin siedetty ja sen sivuvaikutusprofiili on vakiintunut