Perfusão por rotulagem de spin arterial após dose única de Tadalafil na doença de pequenos vasos (PASTIS) (PASTIS)

A doença cerebral de pequenos vasos (SVD) é a principal causa de comprometimento cognitivo vascular (VCI), que em sua forma mais grave se manifesta como demência vascular (DVa). SVD é um espessamento fibroso de pequenas artérias penetrantes em núcleos cerebrais profundos (gânglios da base, tálamos) e substância branca subcortical. Estudos clínicos sugerem que VCI/VaD puro contribui com aproximadamente 8-15% da demência em idosos. . O fluxo sanguíneo aprimorado na vasculatura da substância branca e cinzenta profunda é, portanto, um mecanismo atraente para retardar a patologia do VCI e é um biomarcador valioso para uma prova inicial de estudo de conceito.

Para aumentar a probabilidade de sucesso em um ensaio clínico de grande escala de tadalafil em VCI, este estudo testará os efeitos de dose única de tadalafil no fluxo sanguíneo cerebral em indivíduos com SVD usando ASL-MRI. Será usada uma definição estrita de SVD que combine critérios clínicos e de ressonância magnética.

A fosfodiesterase-5 (PDE5) degrada especificamente o cGMP dentro das células; limitando a ativação da proteína quinase G. Enzimas de guanilil ciclase geram cGMP, a jusante da sinalização de NOS-óxido nítrico.

Inibidores de PDE5 em SVD. O bloqueio da PDE5 é uma estratégia plausível para melhorar o fluxo sanguíneo cerebral local (CBF), nas áreas cerebrais profundas afetadas pela SVD. Ao aumentar a via NO-cGMP-PKG, espera-se que as drogas PDE5i sejam vaso-relaxantes em miócitos de pequenas artérias.

Em pacientes com hipertensão pulmonar, o sildenafil melhorou a reatividade vascular cerebral em resposta ao desafio hipercápnico, indicativo de uma melhora no acoplamento neurovascular. Reatividade semelhante aumentada foi registrada 60 minutos após a administração de sildenafil em pacientes com DE. Por outro lado, voluntários saudáveis ​​não apresentaram alteração no fluxo sanguíneo de MCA após o sildenafil, semelhante a roedores saudáveis, onde a vasodilatação ocorreu apenas em altas concentrações da droga. No geral, parece que o PDE5i pode ter pouco efeito nas artérias cerebrais "saudáveis" em roedores e humanos.

Estudos humanos anteriores foram estudos de dose única de PDE5i em humanos saudáveis, usaram apenas sildenafil e, em geral, estimaram o fluxo sanguíneo da Artéria Cerebral Média (MCA) usando Doppler Transcraniano (TCD). O fluxo sanguíneo MCA pode não refletir o fluxo sanguíneo local na microvasculatura da substância branca e cinzenta profunda. Um estudo examinou o efeito da dose única de sildenafil no CBF usando SPECT em pacientes com fatores de risco vascular com ou sem histórico de acidente vascular cerebral. Pacientes sem AVC exibiram um aumento geral no CBF. No entanto, nenhuma distinção foi feita neste estudo entre grandes vasos e AVC lacunar.

Em resumo, os estudos pré-clínicos apóiam uma ação de aumento do CBF do PDE5i na doença cerebrovascular, enquanto os estudos em humanos até o momento se limitaram ao sildenafil e não abordaram especificamente os efeitos no CBF em pessoas com SVD.

Tadalafil (Cialis®) é amplamente utilizado como agente oral para disfunção sexual. Como um inibidor da enzima PDE5, o tadalafil tem um perfil farmacológico bem estabelecido como um vasodilatador de pequenos vasos. O perfil de efeitos colaterais e a farmacocinética são bem conhecidos e a droga é bem tolerada na população-alvo, em uma variedade de doses orais e regimes. A escolha do tadalafil sobre outros inibidores de PDE5 (como sildenafil, Viagra®) é baseada na potência, seletividade para PDE5, meia-vida plasmática e penetração cerebral documentada.

A fosfodiesterase-5 (PDE5) degrada especificamente o cGMP dentro das células; limitando a ativação da proteína quinase G. Enzimas de guanilil ciclase geram cGMP, a jusante da sinalização de NOS-óxido nítrico. O inibidor de PDE5 sildenafil (Viagra®; descoberto na Pfizer, Sandwich UK) elevou o perfil de PDE5 como um alvo terapêutico. Tadalafil (Cialis®; titular da licença: Eli Lilly) é amplamente prescrito "conforme necessário" para disfunção erétil em homens. Também é licenciado para uso diário regular na dose de 5 mg para hiperplasia prostática benigna e 40 mg para hipertensão pulmonar. Tadalafil é bem tolerado e seu perfil de efeitos colaterais está bem estabelecido