Perfuzja metodą znakowania wirowania tętniczego po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu w badaniu dotyczącym choroby małych naczyń (PASTIS) (PASTIS)

Choroba małych naczyń mózgowych (SVD) jest główną przyczyną naczyniowych zaburzeń poznawczych (VCI), które w najcięższej postaci manifestują się jako otępienie naczyniowe (VaD). SVD jest włóknistym zgrubieniem małych tętnic penetrujących w głębokich jądrach mózgu (zwojach podstawnych, wzgórzach) i podkorowej istocie białej. Badania kliniczne sugerują, że czysty VCI/VaD przyczynia się do około 8-15% demencji u osób starszych. Zmniejszony CBF jest dobrze ugruntowany w VCI . Poprawiony przepływ krwi w układzie naczyniowym głębokiej istoty białej i szarej jest zatem atrakcyjnym mechanizmem spowalniania patologii VCI i jest cennym biomarkerem do wstępnego badania koncepcji.

Aby zwiększyć prawdopodobieństwo sukcesu w pełnowymiarowym badaniu klinicznym tadalafilu w VCI, badanie to przetestuje wpływ pojedynczej dawki tadalafilu na mózgowy przepływ krwi u osób z SVD za pomocą ASL-MRI. Zastosowana zostanie ścisła definicja SVD, która łączy kryteria kliniczne i MRI.

Fosfodiesteraza-5 (PDE5) specyficznie degraduje cGMP w komórkach; ograniczająca aktywację kinazy białkowej G. Enzymy cyklazy guanylowej generują cGMP poniżej sygnalizacji tlenku azotu NOS.

Inhibitory PDE5 w SVD. Blokada PDE5 jest wiarygodną strategią poprawy miejscowego mózgowego przepływu krwi (CBF) w głębokich obszarach mózgu dotkniętych SVD. Oczekuje się, że poprzez zwiększenie szlaku NO-cGMP-PKG leki PDE5i będą zwiotczać naczynia krwionośne w miocytach małych tętnic.

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym syldenafil poprawiał reaktywność naczyń mózgowych w odpowiedzi na prowokację hiperkapnią, co wskazuje na poprawę sprzężenia nerwowo-naczyniowego. Podobną zwiększoną reaktywność odnotowano 60 min po podaniu syldenafilu u pacjentów z SOR. Natomiast zdrowi ochotnicy nie wykazywali zmian w przepływie krwi MCA po syldenafilu, podobnie jak u zdrowych gryzoni, u których rozszerzenie naczyń występowało tylko przy wysokich stężeniach leku. Ogólnie wydaje się, że PDE5i może mieć niewielki wpływ na „zdrowe” tętnice mózgowe u gryzoni i ludzi.

Wcześniejsze badania na ludziach były badaniami pojedynczej dawki PDE5i u zdrowych ludzi, stosowano tylko syldenafil i ogólnie oszacowano CBF z przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu (MCA) za pomocą przezczaszkowego dopplera (TCD). Przepływ krwi w MCA może nie odzwierciedlać lokalnego przepływu krwi w mikrokrążeniu głębokiej istoty białej i głębokiej istoty szarej. W jednym badaniu oceniano wpływ syldenafilu w pojedynczej dawce na CBF za pomocą SPECT u pacjentów z naczyniowymi czynnikami ryzyka z udarem lub bez udaru w wywiadzie. Pacjenci bez udaru wykazywali ogólny wzrost CBF. Jednak w tym badaniu nie dokonano rozróżnienia między dużym naczyniem a udarem lakunarnym.

Podsumowując, badania przedkliniczne potwierdzają wzmacniające CBF działanie PDE5i w chorobie naczyniowo-mózgowej, podczas gdy dotychczasowe badania na ludziach ograniczały się do sildenafilu i nie dotyczyły konkretnie wpływu na CBF u osób z SVD.

Tadalafil (Cialis®) jest szeroko stosowany jako doustny środek na dysfunkcje seksualne. Jako inhibitor enzymu PDE5, tadalafil ma ugruntowany profil farmakologiczny jako środek rozszerzający małe naczynia krwionośne. Profil skutków ubocznych i farmakokinetyka są dobrze znane, a lek jest dobrze tolerowany w populacji docelowej, w szerokim zakresie dawek doustnych i schematów. Wybór tadalafilu spośród innych inhibitorów PDE5 (takich jak sildenafil, Viagra®) opiera się na sile działania, selektywności wobec PDE5, okresie półtrwania w osoczu i udokumentowanej penetracji mózgu.

Fosfodiesteraza-5 (PDE5) specyficznie degraduje cGMP w komórkach; ograniczająca aktywację kinazy białkowej G. Enzymy cyklazy guanylowej generują cGMP poniżej sygnalizacji tlenku azotu NOS. Inhibitor PDE5 sildenafil (Viagra®; odkryta w Pfizer, Sandwich UK) podniósł profil PDE5 jako celu terapeutycznego. Tadalafil (Cialis®; posiadacz licencji: Eli Lilly) jest powszechnie przepisywany „w razie potrzeby” na zaburzenia erekcji u mężczyzn. Jest również dopuszczony do regularnego codziennego stosowania w dawce 5 mg w przypadku łagodnego rozrostu gruczołu krokowego i 40 mg w przypadku nadciśnienia płucnego. Tadalafil jest dobrze tolerowany, a profil działań niepożądanych jest dobrze ugruntowany