Perfuze značením arteriální rotací po jednorázové dávce tadalafilu ve studii s onemocněním malých cév (PASTIS) (PASTIS)

Cerebrální onemocnění malých cév (SVD) je primární příčinou vaskulárního kognitivního postižení (VCI), které se ve své nejzávažnější formě projevuje jako vaskulární demence (VaD). SVD je vláknité ztluštění malých penetrujících tepen v hlubokých mozkových jádrech (bazální ganglia, thalami) a subkortikální bílé hmotě. Klinické studie naznačují, že čistý VCI/VaD přispívá přibližně 8-15 % k demenci u starších lidí Snížená CBF je u VCI dobře zavedena . Zlepšený průtok krve ve vaskulatuře hluboké bílé a šedé hmoty je proto atraktivním mechanismem pro zpomalení patologie VCI a je cenným biomarkerem pro počáteční důkaz koncepční studie.

Aby se zvýšila pravděpodobnost úspěchu v úplné klinické studii tadalafilu ve VCI, bude tato studie testovat účinky jednorázové dávky tadalafilu na průtok krve mozkem u subjektů s SVD pomocí ASL-MRI. Bude použita přísná definice SVD, která kombinuje klinická kritéria a kritéria MRI.

Fosfodiesteráza-5 (PDE5) specificky degraduje cGMP v buňkách; omezující aktivaci proteinkinázy G. Enzymy guanylylcyklázy generují cGMP, downstream od signalizace NOS-oxidu dusnatého.

Inhibitory PDE5 u SVD. Blokáda PDE5 je přijatelná strategie pro zlepšení lokálního průtoku krve mozkem (CBF) v hlubokých oblastech mozku postižených SVD. Očekává se, že rozšířením dráhy NO-cGMP-PKG budou léky PDE5i vazorelaxační v myocytech malých tepen.

U pacientů s plicní hypertenzí sildenafil zlepšil cerebrální vaskulární reaktivitu v reakci na hyperkapnickou výzvu, což svědčí o zlepšení neurovaskulární vazby. Podobná zvýšená reaktivita byla zaznamenána 60 minut po podání sildenafilu u pacientů s ED. Naproti tomu zdraví dobrovolníci nevykazovali žádnou změnu v průtoku krve MCA po sildenafilu, podobně jako u zdravých hlodavců, kde k vazodilataci docházelo pouze při vysokých koncentracích léku. Celkově se zdá, že PDE5i může mít malý vliv na "zdravé" mozkové tepny u hlodavců a lidí.

Předchozí studie na lidech byly studie s jednou dávkou PDE5i u zdravých lidí, používal se pouze sildenafil a obecně se CBF odhadoval z průtoku krve střední cerebrální artérií (MCA) pomocí transkraniálního dopplera (TCD). Průtok krve MCA nemusí odrážet místní průtok krve v mikrovaskulatuře hluboké bílé a tmavě šedé hmoty. Jedna studie zkoumala účinek jednorázové dávky sildenafilu na CBF pomocí SPECT u pacientů s vaskulárními rizikovými faktory s nebo bez mrtvice v anamnéze. Pacienti bez mrtvice vykazovali celkové zvýšení CBF. V této studii se však nerozlišovalo mezi velkou cévou a lakunární mrtvicí.

Stručně řečeno, předklinické studie podporují účinek PDE5i zvyšující CBF u cerebrovaskulárních onemocnění, zatímco studie na lidech byly dosud omezeny na sildenafil a nezabývaly se konkrétně účinky na CBF u lidí s SVD.

Tadalafil (Cialis®) je široce používán jako perorální prostředek pro sexuální dysfunkci. Jako inhibitor enzymu PDE5 má tadalafil dobře zavedený farmakologický profil jako vazodilatátor malých cév. Profil vedlejších účinků a farmakokinetika jsou dobře známy a léčivo je v cílové populaci dobře snášeno v širokém rozmezí perorálních dávek a režimů. Volba tadalafilu před jinými inhibitory PDE5 (jako je sildenafil, Viagra®) je založena na účinnosti, selektivitě pro PDE5, plazmatickém poločasu a dokumentované penetraci do mozku.

Fosfodiesteráza-5 (PDE5) specificky degraduje cGMP v buňkách; omezující aktivaci proteinkinázy G. Enzymy guanylylcyklázy generují cGMP, downstream od signalizace NOS-oxidu dusnatého. Inhibitor PDE5 sildenafil (Viagra®; objevený v Pfizer, Sandwich UK) zvýšil profil PDE5 jako terapeutického cíle. Tadalafil (Cialis®; držitel licence: Eli Lilly) je široce předepisován na základě „podle potřeby“ pro ED u mužů. Je také licencován pro pravidelné denní užívání v dávce 5 mg pro benigní hyperplazii prostaty a 40 mg pro plicní hypertenzi. Tadalafil je dobře snášen a profil jeho vedlejších účinků je dobře znám