Perfusie door arteriële spin-labeling na eenmalige dosis tadalafil bij onderzoek naar kleine vatenziekte (PASTIS) (PASTIS)

Cerebrale kleine vatenziekte (SVD) is de primaire oorzaak van vasculaire cognitieve stoornissen (VCI), die zich in zijn meest ernstige vorm manifesteert als vasculaire dementie (VaD). SVD is een vezelachtige verdikking van kleine penetrerende slagaders in diepe hersenkernen (basale ganglia, thalami) en subcorticale witte stof. Klinische studies suggereren dat zuivere VCI/VaD ongeveer 8-15% bijdraagt ​​aan dementie bij ouderen Verminderde CBF is goed ingeburgerd in VCI . Verbeterde doorbloeding in het vaatstelsel van de diepe witte en grijze stof is daarom een ​​aantrekkelijk mechanisme om de pathologie van VCI te vertragen en is een waardevolle biomarker voor een eerste proof of concept-studie.

Om de kans op succes in een grootschalige klinische studie van tadalafil in VCI te vergroten, zal deze studie de effecten testen van een enkele dosis tadalafil op de cerebrale doorbloeding bij proefpersonen met SVD met behulp van ASL-MRI. Er zal een strikte definitie van SVD worden gebruikt die klinische en MRI-criteria combineert.

Fosfodiësterase-5 (PDE5) breekt specifiek cGMP af in cellen; beperkende activering van proteïnekinase G. Guanylylcyclase-enzymen genereren cGMP, stroomafwaarts van NOS-stikstofmonoxide-signalering.

PDE5-remmers bij SVD. PDE5-blokkade is een plausibele strategie om de lokale cerebrale bloedstroom (CBF) te verbeteren in de diepe hersengebieden die worden aangetast door SVD. Door de NO-cGMP-PKG-route te vergroten, wordt verwacht dat PDE5i-geneesmiddelen vaso-relaxerend zijn in myocyten van kleine slagaders.

Bij patiënten met pulmonale hypertensie verbeterde sildenafil de cerebrale vasculaire reactiviteit als reactie op hypercapnische provocatie, wat wijst op een verbetering van de neurovasculaire koppeling. Een vergelijkbare verhoogde reactiviteit werd waargenomen 60 minuten na toediening van sildenafil bij ED-patiënten. Daarentegen vertoonden gezonde vrijwilligers geen verandering in de MCA-bloedstroom na sildenafil, vergelijkbaar met gezonde knaagdieren, waarbij vasodilatatie alleen optrad bij hoge concentraties van het geneesmiddel. Over het algemeen lijkt het erop dat PDE5i mogelijk weinig effect heeft op "gezonde" hersenslagaders bij knaagdieren en mensen.

Eerdere onderzoeken bij mensen waren onderzoeken met een enkele dosis PDE5i bij gezonde mensen, waarbij alleen sildenafil werd gebruikt en in het algemeen de CBF van de bloedstroom van de middelste cerebrale arterie (MCA) werd geschat met behulp van Trans Cranial Doppler (TCD). MCA-bloedstroom weerspiegelt mogelijk niet de lokale bloedstroom in de microvasculatuur van de diepwitte en diepgrijze stof. Eén studie onderzocht het effect van een enkele dosis sildenafil op CBF met behulp van SPECT bij patiënten met vasculaire risicofactoren met of zonder een voorgeschiedenis van een beroerte. Niet-beroertepatiënten vertoonden een algehele toename van CBF. Er werd in dit onderzoek echter geen onderscheid gemaakt tussen grote vaten en lacunaire beroerte.

Samenvattend ondersteunen preklinische onderzoeken een CBF-versterkende werking van PDE5i bij cerebrovasculaire aandoeningen, terwijl studies bij mensen tot nu toe beperkt zijn gebleven tot sildenafil en niet specifiek zijn gericht op effecten op CBF bij mensen met SVD.

Tadalafil (Cialis®) wordt veel gebruikt als oraal middel voor seksuele disfunctie. Als remmer van het enzym PDE5 heeft tadalafil een gevestigd farmacologisch profiel als vasodilatator van kleine vaten. Het bijwerkingenprofiel en de farmacokinetiek zijn algemeen bekend en het geneesmiddel wordt goed verdragen door de doelpopulatie, over een reeks orale doses en regimes. De keuze van tadalafil boven andere PDE5-remmers (zoals sildenafil, Viagra®) is gebaseerd op potentie, selectiviteit voor PDE5, plasmahalfwaardetijd en gedocumenteerde hersenpenetratie.

Fosfodiësterase-5 (PDE5) breekt specifiek cGMP af in cellen; beperkende activering van proteïnekinase G. Guanylylcyclase-enzymen genereren cGMP, stroomafwaarts van NOS-stikstofmonoxide-signalering. De PDE5-remmer sildenafil (Viagra®; ontdekt bij Pfizer, Sandwich UK) verhoogde het profiel van PDE5 als een therapeutisch doelwit. Tadalafil (Cialis®; licentiehouder: Eli Lilly) wordt op grote schaal voorgeschreven op basis van "zoals vereist" voor erectiestoornissen bij mannen. Het is ook goedgekeurd voor regelmatig dagelijks gebruik in een dosis van 5 mg voor goedaardige prostaathyperplasie en 40 mg voor pulmonale hypertensie. Tadalafil wordt goed verdragen en het bijwerkingenprofiel is algemeen bekend