소혈관 질환(PASTIS) 임상시험에서 Tadalafil 단회 투여 후 동맥 회전 라벨링에 의한 관류 (PASTIS)

대뇌 소혈관 질환(SVD)은 혈관 인지 장애(VCI)의 주요 원인이며, 가장 심각한 형태는 혈관성 치매(VaD)로 나타납니다. SVD는 뇌심부 핵(기저핵, 시상) 및 피질하 백질에 있는 작은 관통 동맥의 섬유성 비후입니다. 임상 연구에 따르면 순수한 VCI/VaD는 노인 치매의 약 8-15%에 기여합니다. 감소된 CBF는 VCI에서 잘 확립되어 있습니다. . 따라서 깊은 백질 및 회백질의 맥관 구조에서 개선된 혈류는 VCI의 병리를 늦추는 매력적인 메커니즘이며 초기 개념 증명 연구를 위한 귀중한 바이오마커입니다.

VCI에서 타다라필의 전체 규모 임상 시험의 성공 가능성을 높이기 위해 이 연구는 ASL-MRI를 사용하여 SVD 피험자의 대뇌 혈류에 대한 단일 용량 타다라필의 효과를 테스트합니다. 임상 및 MRI 기준을 결합한 SVD의 엄격한 정의가 사용됩니다.

PDE5(Phosphodiesterase-5)는 세포 내에서 cGMP를 특이적으로 분해합니다. 단백질 키나아제 G의 활성화를 제한합니다. Guanylyl cyclase 효소는 NOS-산화질소 신호 전달의 하류에서 cGMP를 생성합니다.

SVD의 PDE5 억제제. PDE5 봉쇄는 SVD에 의해 영향을 받는 깊은 뇌 영역에서 국소 대뇌 혈류(CBF)를 개선하기 위한 그럴듯한 전략입니다. NO-cGMP-PKG 경로를 증가시킴으로써 PDE5i 약물은 소동맥 근세포에서 혈관 이완 작용을 할 것으로 예상됩니다.

폐고혈압 환자에서 실데나필은 고칼슘혈증에 대한 반응으로 뇌혈관 반응성을 개선했으며, 이는 신경혈관 결합의 개선을 나타냅니다. 발기부전 환자에게 실데나필을 투여한 후 60분 후에 비슷한 증가된 반응성이 기록되었습니다. 대조적으로, 건강한 지원자는 고농도의 약물에서만 혈관 확장이 발생하는 건강한 설치류와 유사하게 실데나필 후 MCA 혈류의 변화를 보이지 않았습니다. 전반적으로 PDE5i는 설치류와 인간의 "건강한" 대뇌 동맥에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다.

이전의 인간 연구는 건강한 인간에서 PDE5i의 단일 용량 연구였으며, 실데나필만 사용했으며 일반적으로 TCD(Trans Cranial Doppler)를 사용하여 중대뇌 동맥(MCA) 혈류에서 CBF를 추정했습니다. MCA 혈류는 짙은 백색질과 짙은 회색질의 미세혈관 구조에서 국소 혈류를 반영하지 않을 수 있습니다. 한 연구에서는 뇌졸중 병력이 있거나 없는 혈관 위험 요인이 있는 환자에서 SPECT를 사용하여 단일 용량 실데나필이 CBF에 미치는 영향을 조사했습니다. 뇌졸중이 아닌 환자는 CBF가 전반적으로 증가했습니다. 그러나 본 연구에서는 대혈관과 열공뇌졸중을 구분하지 않았다.

요약하면, 전임상 연구는 뇌혈관 질환에서 PDE5i의 CBF 강화 작용을 지원하는 반면, 지금까지의 인간 연구는 실데나필에 국한되었으며 SVD 환자의 CBF에 대한 영향을 구체적으로 다루지 않았습니다.

Tadalafil(Cialis®)은 성기능 장애에 대한 경구용 제제로 널리 사용됩니다. 효소 PDE5의 억제제로서 타다라필은 소혈관 확장제로서 잘 확립된 약리학적 프로필을 가지고 있습니다. 부작용 프로필 및 약동학은 잘 알려져 있으며 약물은 경구 용량 및 요법 범위에 걸쳐 대상 집단에서 내약성이 우수합니다. 다른 PDE5 억제제(예: 실데나필, Viagra®)에 대한 타다라필의 선택은 효능, PDE5에 대한 선택성, 혈장 반감기 및 기록된 뇌 침투를 기반으로 합니다.

PDE5(Phosphodiesterase-5)는 세포 내에서 cGMP를 특이적으로 분해합니다. 단백질 키나아제 G의 활성화를 제한합니다. Guanylyl cyclase 효소는 NOS-산화질소 신호 전달의 하류에서 cGMP를 생성합니다. PDE5 억제제 실데나필(Viagra®; Pfizer, Sandwich UK에서 발견됨)은 치료 표적으로서 PDE5의 프로필을 높였습니다. Tadalafil(Cialis®; 면허 보유자: Eli Lilly)은 남성의 ED에 "필요에 따라" 널리 처방됩니다. 양성 전립선 비대증의 경우 5mg, 폐고혈압의 경우 40mg의 용량으로 매일 정기적으로 사용하도록 허가되었습니다. Tadalafil은 내약성이 우수하고 부작용 프로파일이 잘 확립되어 있습니다.