Perfusion durch Arterial Spin Labeling nach Einzeldosis Tadalafil in der PASTIS-Studie (Small Vessel Disease). (PASTIS)

Die zerebrale Erkrankung der kleinen Gefäße (SVD) ist die Hauptursache der vaskulären kognitiven Beeinträchtigung (VCI), die sich in ihrer schwersten Form als vaskuläre Demenz (VaD) manifestiert. SVD ist eine fibröse Verdickung kleiner durchdringender Arterien in tiefen Hirnkernen (Basalganglien, Thalami) und subkortikaler weißer Substanz. Klinische Studien legen nahe, dass reines VCI/VaD etwa 8-15 % zur Demenz bei älteren Menschen beiträgt . Ein verbesserter Blutfluss in den Gefäßen der tiefen weißen und grauen Substanz ist daher ein attraktiver Mechanismus zur Verlangsamung der Pathologie von VCI und ein wertvoller Biomarker für eine erste Proof-of-Concept-Studie.

Um die Erfolgswahrscheinlichkeit einer umfassenden klinischen Studie mit Tadalafil bei VCI zu erhöhen, wird diese Studie die Auswirkungen einer Einzeldosis von Tadalafil auf den zerebralen Blutfluss bei Patienten mit SVD unter Verwendung von ASL-MRT testen. Es wird eine strenge Definition von SVD verwendet, die klinische und MRT-Kriterien kombiniert.

Phosphodiesterase-5 (PDE5) baut cGMP innerhalb von Zellen spezifisch ab; Begrenzung der Aktivierung der Proteinkinase G. Guanylylcyclase-Enzyme erzeugen cGMP, stromabwärts von der NOS-Stickoxid-Signalübertragung.

PDE5-Hemmer bei SVD. Die PDE5-Blockade ist eine plausible Strategie zur Verbesserung des lokalen zerebralen Blutflusses (CBF) in den von SVD betroffenen tiefen Hirnarealen. Durch die Verstärkung des NO-cGMP-PKG-Signalwegs wird erwartet, dass PDE5i-Medikamente in kleinen Arterienmyozyten vasorelaxierend wirken.

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbesserte Sildenafil die zerebrale Gefäßreaktivität als Reaktion auf eine hyperkapnische Herausforderung, was auf eine Verbesserung der neurovaskulären Kopplung hinweist. Eine ähnliche erhöhte Reaktivität wurde 60 Minuten nach der Verabreichung von Sildenafil bei ED-Patienten aufgezeichnet. Im Gegensatz dazu zeigten gesunde Freiwillige keine Veränderung des MCA-Blutflusses nach Sildenafil, ähnlich wie bei gesunden Nagetieren, bei denen eine Vasodilatation nur bei hohen Konzentrationen des Arzneimittels auftrat. Insgesamt scheint es, dass PDE5i wenig Einfluss auf „gesunde“ Hirnarterien bei Nagetieren und Menschen haben könnte.

Frühere Studien am Menschen waren Einzeldosisstudien von PDE5i bei gesunden Menschen, haben nur Sildenafil verwendet und im Allgemeinen den CBF aus dem Blutfluss der mittleren Hirnarterie (MCA) unter Verwendung von Trans Cranial Doppler (TCD) geschätzt. Der MCA-Blutfluss spiegelt möglicherweise nicht den lokalen Blutfluss in den Mikrogefäßen der tiefweißen und tiefgrauen Substanz wider. Eine Studie untersuchte die Wirkung einer Einzeldosis Sildenafil auf CBF mittels SPECT bei Patienten mit vaskulären Risikofaktoren mit oder ohne Schlaganfall in der Vorgeschichte. Nicht-Schlaganfallpatienten zeigten einen Gesamtanstieg von CBF. In dieser Studie wurde jedoch nicht zwischen einem großen Gefäß und einem lakunären Schlaganfall unterschieden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass vorklinische Studien eine CBF-verstärkende Wirkung von PDE5i bei zerebrovaskulären Erkrankungen unterstützen, während Studien am Menschen bisher auf Sildenafil beschränkt waren und sich nicht speziell mit den Auswirkungen auf CBF bei Menschen mit SVD befassten.

Tadalafil (Cialis®) wird häufig als orales Mittel gegen sexuelle Dysfunktion verwendet. Als Inhibitor des Enzyms PDE5 hat Tadalafil ein gut etabliertes pharmakologisches Profil als Vasodilatator für kleine Gefäße. Das Nebenwirkungsprofil und die Pharmakokinetik sind gut bekannt und das Medikament wird von der Zielpopulation über eine Reihe von oralen Dosen und Regimen hinweg gut vertragen. Die Wahl von Tadalafil gegenüber anderen PDE5-Inhibitoren (wie Sildenafil, Viagra®) basiert auf der Wirksamkeit, Selektivität für PDE5, Plasmahalbwertszeit und dokumentierter Gehirnpenetration.

Phosphodiesterase-5 (PDE5) baut cGMP innerhalb von Zellen spezifisch ab; Begrenzung der Aktivierung der Proteinkinase G. Guanylylcyclase-Enzyme erzeugen cGMP, stromabwärts von der NOS-Stickoxid-Signalübertragung. Der PDE5-Hemmer Sildenafil (Viagra®; entdeckt bei Pfizer, Sandwich UK) erhöhte das Profil von PDE5 als therapeutisches Ziel. Tadalafil (Cialis®; Lizenzinhaber: Eli Lilly) wird häufig auf einer „nach Bedarf“-Basis für ED bei Männern verschrieben. Es ist auch für die regelmäßige tägliche Anwendung in einer Dosis von 5 mg bei benigner Prostatahyperplasie und 40 mg bei pulmonaler Hypertonie zugelassen. Tadalafil wird gut vertragen und sein Nebenwirkungsprofil ist gut etabliert