小血管病 (PASTIS) 试验中单剂量他达拉非后动脉自旋标记灌注 (PASTIS)
研究概览
详细说明
脑小血管病 (SVD) 是血管性认知障碍 (VCI) 的主要原因，其最严重的形式表现为血管性痴呆 (VaD)。 SVD 是深部脑核（基底神经节、丘脑）和皮层下白质中小穿通动脉的纤维增厚。临床研究表明，纯 VCI/VaD 导致老年人痴呆症的大约 8-15% 减少的 CBF 在 VCI 中得到证实. 因此，改善深部白质和灰质脉管系统中的血流是减缓 VCI 病理学的一种有吸引力的机制，并且是概念研究初步证明的有价值的生物标志物。
为了增加他达拉非在 VCI 中的全面临床试验成功的可能性，本研究将使用 ASL-MRI 测试单剂量他达拉非对 SVD 受试者脑血流的影响。 将使用结合临床和 MRI 标准的 SVD 的严格定义。
磷酸二酯酶 5 (PDE5) 特异性降解细胞内的 cGMP；限制蛋白激酶 G 的激活。鸟苷酸环化酶在 NOS-一氧化氮信号下游产生 cGMP。
SVD 中的 PDE5 抑制剂。 PDE5 阻断是改善受 SVD 影响的深部脑区局部脑血流 (CBF) 的合理策略。 通过增强 NO-cGMP-PKG 途径，PDE5i 药物有望在小动脉肌细胞中发挥血管舒张作用。
在肺动脉高压患者中，西地那非改善脑血管反应性以应对高碳酸血症挑战，表明神经血管耦合得到改善。 在 ED 患者服用西地那非后 60 分钟，记录到类似的反应性增加。 相比之下，健康志愿者服用西地那非后 MCA 血流没有变化，这与健康啮齿动物相似，血管舒张仅在高浓度药物时发生。 总体而言，PDE5i 似乎对啮齿动物和人类的“健康”脑动脉几乎没有影响。
先前的人体研究是在健康人体中对 PDE5i 进行的单剂量研究，仅使用了西地那非，并且通常使用经颅多普勒 (TCD) 从大脑中动脉 (MCA) 血流估计 CBF。 MCA 血流可能无法反映深部白质和深部灰质微血管中的局部血流。 一项研究使用 SPECT 检查单剂量西地那非对有或没有中风病史的血管危险因素患者的 CBF 的影响。 非中风患者表现出 CBF 的总体增加。 然而，这项研究没有区分大血管和腔隙性卒中。
总而言之，临床前研究支持 PDE5i 在脑血管疾病中的 CBF 增强作用，而迄今为止的人体研究仅限于西地那非，并未具体解决对 SVD 患者 CBF 的影响。
他达拉非 (Cialis®) 被广泛用作治疗性功能障碍的口服药物。 作为酶 PDE5 的抑制剂，他达拉非作为一种小血管扩张剂具有公认的药理学特征。 副作用和药代动力学是众所周知的，并且该药物在目标人群中在一系列口服剂量和治疗方案中具有良好的耐受性。 选择他达拉非而不是其他 PDE5 抑制剂（如西地那非、伟哥®）是基于效力、对 PDE5 的选择性、血浆半衰期和记录的脑渗透。
磷酸二酯酶 5 (PDE5) 特异性降解细胞内的 cGMP；限制蛋白激酶 G 的激活。鸟苷酸环化酶在 NOS-一氧化氮信号下游产生 cGMP。 PDE5 抑制剂西地那非（Viagra®；发现于 Pfizer, Sandwich UK）提高了 PDE5 作为治疗靶点的地位。 他达拉非（Cialis®；许可证持有人：Eli Lilly）在男性 ED 的“按需”基础上被广泛规定。 它还获准每天定期使用，治疗良性前列腺增生的剂量为 5 毫克，治疗肺动脉高压的剂量为 40 毫克。 他达拉非耐受性良好，其副作用已得到证实
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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London、英国、SW17 0QT
- St George's Healthcare NHS Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
1. 脑小血管病的放射学证据定义为：腔隙性梗塞（≤ 1.5 cm 最大直径）和/或融合性深部白质白质疏松症（≥ Fazekas 等级 2 级）的 MRI 证据
2.脑小血管病的临床证据可以是：
- 腔隙性卒中综合征，症状持续 >24 小时，至少 6 个月前发生；要么：
持续时间 < 24 小时的短暂性脑缺血发作，至少 6 个月前伴有肢体无力、半感觉丧失或构音障碍，并且进行的 MRI DWI 急性显示腔隙性梗死，或者如果在 TIA 后 10 天内未进行 MRI，则存在解剖学上的腔隙性梗死在随后的 MRI 中显示出适当的位置
3.年龄≥55岁。
4. 过去 12 个月内多普勒超声、CT 血管造影或 MR 血管造影对颈动脉的成像，证明双侧颈内动脉狭窄 < 70%
排除标准：
- 已知的痴呆症诊断
- 皮质梗死（>1.5 cm 最大直径）
- 收缩压
- 肌酐清除率
- 严重肝功能损害
- 乳糖不耐症史
- 同时使用 PDE5 抑制剂，例如 西地那非、他达拉非、伐地那非。
- 同时使用 α 受体阻滞剂，例如 阿夫唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明、哌唑嗪、坦索罗辛和特拉唑嗪都会增加体位性低血压的风险。
- 接受尼可地尔和硝酸盐治疗的参与者，例如 单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、三硝酸甘油酯
- 重量 > 130kg
11 不受控制的心力衰竭
12.持续性或阵发性房颤
13.胃溃疡病史
14.“病态窦房结综合征”或其他室上性心脏传导病史，如窦房或房室传导阻滞
15.不受控制的慢性阻塞性肺病
16. 最近 6 个月内中风或 TIA
17. MRI 不能耐受或禁忌：MRI 排除标准-参与者有心脏起搏器；最近的手术；血管夹；金属植入物或关节置换物；他们的眼睛里有金属碎片；曾经在车床上工作过；有战争伤害造成的弹片；怀孕的可能性
18. 已知的中风单基因原因，例如 CADASIL
19 无法提供知情同意
20. 参加了另一项 CTIMP 研究
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：积极治疗
他达拉非 20 毫克 Capsule Stat 单剂量 2 次 MRI 扫描（给药前和给药后） IMP 给药前后的神经心理学测试 该次就诊的第一次 MRI 扫描之前的认知功能
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单次剂量，20 mg 胶囊 p.o.
其他名称：
认知功能测试将在 MRI 扫描之前进行 1 在 IMP 给药之前进行 2 次，因为患者将作为他们自己的对照
其他名称：
将在 IMP 剂量前 MRI 扫描之前进行神经心理学测试，然后平行 V2 测试在 IMP 剂量后和第二次 MRI 扫描之前重复 3-5 次。 参与者作为自己的对照，因为第 1 个 IMP 事件将是安慰剂-第 2 个 IMP 事件将是活跃的。 间隔7-30天
其他名称：
2 次 IMP 给药前后检测脑深部血流差异 共 4 次 MRI 扫描
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安慰剂比较：控制
匹配的安慰剂 Capsule Stat 单剂量 2 x MRI 扫描（给药前和给药后） IMP 给药前后的神经心理学测试 该次访问的第一次 MRI 扫描之前的认知功能
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认知功能测试将在 MRI 扫描之前进行 1 在 IMP 给药之前进行 2 次，因为患者将作为他们自己的对照
其他名称：
将在 IMP 剂量前 MRI 扫描之前进行神经心理学测试，然后平行 V2 测试在 IMP 剂量后和第二次 MRI 扫描之前重复 3-5 次。 参与者作为自己的对照，因为第 1 个 IMP 事件将是安慰剂-第 2 个 IMP 事件将是活跃的。 间隔7-30天
其他名称：
2 次 IMP 给药前后检测脑深部血流差异 共 4 次 MRI 扫描
单剂量，配套胶囊 p.o.
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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通过 MRI-动脉自旋标记测量的深部脑血流变化
大体时间：IMP 给药后 3-5 小时
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IMP 给药后 3-5 小时
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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皮质灰质区域局部 CBF 的变化 通过 MRI ASL 测量的深部 CBF 的血浆 [药物浓度] 依赖性 神经心理学参数的变化，包括神经注意力和认知速度的注意力
大体时间：IMP 给药后 3-5 小时
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IMP 给药后 3-5 小时
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Jeremy Dr Isaacs, MRCP PhD、St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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他达拉非的临床试验
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Fayoum University Hospital完全的