Perfúzió artériás pörgős címkézéssel az egyszeri adag tadalafil kisérbetegség (PASTIS) vizsgálatát követően (PASTIS)
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Az agyi kisérbetegség (SVD) a vaszkuláris kognitív károsodás (VCI) elsődleges oka, amely legsúlyosabb formájában vaszkuláris demenciaként (VaD) nyilvánul meg. Az SVD a mély agymagokban (bazális ganglionok, thalami) és a szubkortikális fehérállományban található kis áthatoló artériák rostos megvastagodása. Klinikai vizsgálatok azt sugallják, hogy a tiszta VCI/VaD hozzávetőleg 8-15%-ban járul hozzá az idős emberek demenciájához. A csökkent CBF jól bevált a VCI-ben. . A mély fehér és szürkeállomány érrendszerében a jobb véráramlás ezért vonzó mechanizmus a VCI patológiájának lassítására, és értékes biomarker a koncepció kezdeti vizsgálatához.
A tadalafil VCI-ben végzett teljes körű klinikai vizsgálata sikerének valószínűségének növelése érdekében ez a tanulmány ASL-MRI segítségével teszteli az egyszeri dózisú tadalafil agyi véráramlásra gyakorolt hatását SVD-ben szenvedő alanyoknál. Az SVD szigorú definíciója kerül alkalmazásra, amely kombinálja a klinikai és az MRI kritériumokat.
A foszfodiészteráz-5 (PDE5) specifikusan lebontja a cGMP-t a sejtekben; korlátozza a protein kináz G aktiválását. A guanilil-cikláz enzimek cGMP-t termelnek a NOS-nitrogén-monoxid jelátviteltől lefelé.
PDE5 inhibitorok SVD-ben. A PDE5 blokád egy elfogadható stratégia a helyi agyi véráramlás (CBF) javítására az SVD által sújtott mély agyi területeken. A NO-cGMP-PKG útvonal fokozásával a PDE5i gyógyszerek várhatóan érrelaxáns hatásúak lesznek a kis artériák myocytáiban.
Pulmonalis hipertóniában szenvedő betegeknél a szildenafil javította az agyi vaszkuláris reaktivitást a hiperkapniás kihívás hatására, ami a neurovaszkuláris kapcsolódás javulását jelzi. Hasonló megnövekedett reaktivitást észleltek 60 perccel a szildenafil beadása után ED-ben szenvedő betegeknél. Ezzel szemben az egészséges önkéntesek nem mutattak változást az MCA véráramlásában a szildenafilt követően, hasonlóan az egészséges rágcsálókhoz, ahol csak magas gyógyszerkoncentráció mellett fordult elő értágulat. Összességében úgy tűnik, hogy a PDE5i csekély hatással lehet rágcsálók és emberek „egészséges” agyi artériáira.
A korábbi humán vizsgálatok a PDE5i egyszeri dózisú vizsgálatait végezték egészséges embereken, csak szildenafilt alkalmaztak, és általában a középső agyi artéria (MCA) véráramlásából származó CBF-t becsülték meg Trans Cranialis Doppler (TCD) segítségével. Előfordulhat, hogy az MCA véráramlása nem tükrözi a helyi véráramlást a mélyfehér és a mélyszürke anyag mikroérrendszerében. Egy tanulmányban az egyszeri dózisú szildenafil hatását vizsgálták a CBF-re SPECT segítségével olyan betegeknél, akiknél vaszkuláris rizikófaktorok szerepeltek, és anamnézisében stroke volt, vagy anélkül. A nem stroke-os betegeknél a CBF általános növekedést mutatott. Ebben a vizsgálatban azonban nem tettek különbséget a nagy ér és a lacunáris stroke között.
Összefoglalva, a preklinikai vizsgálatok alátámasztják a PDE5i CBF-növelő hatását agyi érrendszeri betegségekben, míg a humán vizsgálatok eddig a szildenafilre korlátozódtak, és nem foglalkoztak kifejezetten a CBF-re gyakorolt hatásokkal az SVD-ben szenvedő betegeknél.
A tadalafilt (Cialis®) széles körben használják szexuális zavarok kezelésére szolgáló orális szerként. A PDE5 enzim inhibitoraként a tadalafil jól bevált farmakológiai profillal rendelkezik, mint kis ér értágító. A mellékhatás-profil és a farmakokinetikája jól ismert, és a gyógyszer jól tolerálható a célpopulációban, számos orális dózisban és kezelési rendben. A tadalafil más PDE5-inhibitorok (például szildenafil, Viagra®) helyett a hatékonyságon, a PDE5-re való szelektivitáson, a plazma felezési időn és a dokumentált agyi penetráción alapul.
A foszfodiészteráz-5 (PDE5) specifikusan lebontja a cGMP-t a sejtekben; korlátozza a protein kináz G aktiválását. A guanilil-cikláz enzimek cGMP-t termelnek a NOS-nitrogén-monoxid jelátviteltől lefelé. A PDE5 inhibitor szildenafil (Viagra®; a Pfizer, Sandwich UK fedezte fel) növelte a PDE5 mint terápiás célpont profilját. A tadalafilt (Cialis®; engedély birtokosa: Eli Lilly) széles körben írják fel „szükség szerint” ED kezelésére férfiaknál. Rendszeres napi használatra is engedélyezett 5 mg-os adagban jóindulatú prosztata-megnagyobbodás és 40 mg-os pulmonális hipertónia esetén. A tadalafil jól tolerálható, és mellékhatásprofilja jól megalapozott
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
London, Egyesült Királyság, SW17 0QT
- St George's Healthcare NHS Trust
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
1. Agyi kisérbetegség radiológiai bizonyítéka, a következőképpen definiálva: lacunaris infarktus(ok) (≤ 1,5 cm maximális átmérő) és/vagy konfluens mélyfehérállományú leukoaraiosis (≥ 2. fokozat a Fazekas-skála szerint)
2. Az agyi kisérbetegség klinikai bizonyítékai lehetnek:
- lacunar stroke szindróma több mint 24 órán át tartó tünetekkel, amelyek legalább 6 hónappal korábban jelentkeztek; VAGY:
tranziens ischaemiás roham, amely 24 óránál rövidebb végtaggyengeséggel, félérzékelési veszteséggel vagy dysarthriával jár legalább 6 hónappal korábban ÉS MRI-vel DWI végzett akut lacunaris infarktust mutató, VAGY ha nem végeznek MRI-t a TIA-t követő 10 napon belül, anatómiai lacunaris infarktus megfelelő pozíciót egy következő MRI-n mutatják be
3. Életkor ≥ 55 év.
4. Doppler ultrahanggal, CT-angiográfiával vagy MR-angiográfiával az elmúlt 12 hónapban a nyaki artériák leképezése, amely mindkét belső carotis artériában <70%-os szűkületet mutat
Kizárási kritériumok:
- A demencia ismert diagnózisa
- Kortikális infarktus (>1,5 cm maximális átmérő)
- Szisztolés vérnyomás
- Kreatinin-clearance
- Súlyos májkárosodás
- Laktóz intolerancia története
- PDE5 gátlók egyidejű alkalmazása pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil.
- Alfa-blokkolók egyidejű alkalmazása pl. az alfuzozin, a doxazozin, az indoramin, a prazozin, a tamszulozin és a terazozin mind növelhetik a posturális hipotenzió kockázatát.
- Nikorandilt és nitrátot kapó résztvevők pl. izoszorbid-mononitrát, izoszorbid-dinitrát, gliceril-trinitrát
- súlya > 130 kg
11 Nem kontrollált szívelégtelenség
12. Perzisztens vagy paroxizmális pitvarfibrilláció
13. Gyomorfekély előfordulása
14. A kórelőzményben szereplő „beteg sinus szindróma” vagy egyéb szupraventrikuláris szívvezetési állapot, például sinoatriális vagy atrioventricularis blokk
15. Nem kontrollált COPD
16. Stroke vagy TIA az elmúlt 6 hónapban
17. MRI nem tolerálható vagy ellenjavallt: MRI kizárási kritériumok - A résztvevő szívritmus-szabályozóval rendelkezik; közelmúltbeli műtét; vaszkuláris klipek; fém implantátumok vagy ízületi pótlások; fémszilánkok voltak a szemükben; dolgozott valaha esztergagépen; háborús sérülésből származó repeszekkel rendelkezik; terhesség lehetősége
18. A stroke ismert monogén okai pl.. CADASIL
19 Nem tud tájékozott beleegyezést adni
20. egy másik CTIMP vizsgálatba bevonták
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Megelőzés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Crossover kiosztás
- Maszkolás: Hármas
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: Aktív kezelés
Tadalafil 20mg Kapszula Stat egyszeri adag 2 x MRI vizsgálat (dózis előtt és után) Neuropszichológiai vizsgálatok az IMP dózis előtt és után Kognitív működés az adott vizit 1. MRI vizsgálata előtt
|
egyszeri adag, 20 mg-os kapszula p.o.
Más nevek:
Kognitív funkcióteszteket végeznek az 1. MRI vizsgálat előtt, amelyet az IMP adagolása előtt 2 alkalommal végeznek el, mivel a páciens saját kontrolljaként működik
Más nevek:
A neuropszichológiai teszteket az IMP-dózis előtti MRI-vizsgálat előtt végezzük, majd párhuzamosan a V2-t az IMP-dózis után 3-5-ször megismételjük, és a 2. MRI-vizsgálat előtt. A résztvevők saját kontrollként működnek, mivel 1 IMP alkalom placebo lesz, a 2. IMP alkalom aktív lesz. 7-30 nap különbséggel
Más nevek:
IMP előtti és utáni adag 2 alkalommal a véráramlás különbségének kimutatására a mély agyban 4 MRI vizsgálat összesen
|
|
Placebo Comparator: Ellenőrzés
Illesztett placebo kapszula Stat egyszeri adag 2 x MRI-vizsgálat (dózis előtt és után) Neuropszichológiai tesztek IMP-dózis előtt és után Kognitív működés az adott látogatás első MRI-vizsgálata előtt
|
Kognitív funkcióteszteket végeznek az 1. MRI vizsgálat előtt, amelyet az IMP adagolása előtt 2 alkalommal végeznek el, mivel a páciens saját kontrolljaként működik
Más nevek:
A neuropszichológiai teszteket az IMP-dózis előtti MRI-vizsgálat előtt végezzük, majd párhuzamosan a V2-t az IMP-dózis után 3-5-ször megismételjük, és a 2. MRI-vizsgálat előtt. A résztvevők saját kontrollként működnek, mivel 1 IMP alkalom placebo lesz, a 2. IMP alkalom aktív lesz. 7-30 nap különbséggel
Más nevek:
IMP előtti és utáni adag 2 alkalommal a véráramlás különbségének kimutatására a mély agyban 4 MRI vizsgálat összesen
egyszeri adag, hozzáillő kapszula p.o.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
változás a mély agyi véráramlásban az MRI-Arterial Spin Labeling módszerrel mérve
Időkeret: 3-5 órával az IMP beadása után
|
3-5 órával az IMP beadása után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
A regionális CBF változása a kérgi szürkeállomány területén A mély CBF plazma [gyógyszerkoncentráció] függése MRI-vel mérve ASL A neuropszichológiai paraméterek változása, beleértve a figyelmet a neuron figyelemben és a kognitív sebességben
Időkeret: 3-5 órával az IMP beadása után
|
3-5 órával az IMP beadása után
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Jeremy Dr Isaacs, MRCP PhD, St George's University Hospitals NHS Foundation Trust
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Mentális zavarok
- Szív-és érrendszeri betegségek
- Érrendszeri betegségek
- Cerebrovaszkuláris rendellenességek
- Agyi betegségek
- Központi idegrendszeri betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Érelmeszesedés
- Artériás elzáródásos betegségek
- Neurokognitív zavarok
- Elmebaj
- Intrakraniális artériás betegségek
- Intrakraniális arterioszklerózis
- Leukoencephalopathiák
- Demencia, érrendszeri
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Értágító szerek
- Urológiai szerek
- Enzim gátlók
- Foszfodiészteráz inhibitorok
- Foszfodiészteráz 5 gátlók
- Tadalafil
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 14.0189
- 2015-001235-20 (EudraCT szám)
- 15/LO/0714 (Egyéb azonosító: Research Ethics Committee (REC))
- 20140901 (ADDF)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .