Perfusjon ved arteriell spinnmerking etter enkeltdose tadalafil i forsøk med små karsykdommer (PASTIS) (PASTIS)

Cerebral småkarsykdom (SVD) er den primære årsaken til vaskulær kognitiv svikt (VCI), som i sin mest alvorlige form viser seg som vaskulær demens (VaD). SVD er en fibrøs fortykning av små penetrerende arterier i dype hjernekjerner (basalganglier, thalami) og subkortikal hvit substans. Kliniske studier tyder på at ren VCI/VaD bidrar med omtrent 8-15 % av demens hos eldre mennesker. Redusert CBF er godt etablert i VCI . Forbedret blodstrøm i vaskulaturen til den dype hvite og grå substansen er derfor en attraktiv mekanisme for å bremse patologien til VCI og er en verdifull biomarkør for en innledende proof of concept-studie.

For å øke sannsynligheten for suksess i en fullskala klinisk studie av tadalafil i VCI, vil denne studien teste effekten av enkeltdose tadalafil på cerebral blodstrøm hos personer med SVD som bruker ASL-MRI. Det vil bli brukt en streng definisjon av SVD som kombinerer kliniske og MR-kriterier.

Fosfodiesterase-5 (PDE5) degraderer spesifikt cGMP i celler; begrensende aktivering av proteinkinase G. Guanylyl cyclase enzymer genererer cGMP, nedstrøms fra NOS-nitrogenoksid signalering.

PDE5-hemmere i SVD. PDE5-blokade er en plausibel strategi for å forbedre lokal cerebral blodstrøm (CBF), i de dype hjerneområdene som er plaget av SVD. Ved å forsterke NO-cGMP-PKG-veien, forventes PDE5i-medisiner å være vaso-avslappende i små arterielle myocytter.

Hos pasienter med pulmonal hypertensjon forbedret sildenafil cerebral vaskulær reaktivitet som respons på hyperkapnisk utfordring, noe som indikerer en forbedring i nevrovaskulær kobling. Tilsvarende økt reaktivitet ble registrert 60 minutter etter administrering av sildenafil hos ED-pasienter. Derimot viste friske frivillige ingen endring i MCA-blodstrømmen etter sildenafil, lik friske gnagere, der vasodilatasjon kun skjedde ved høye konsentrasjoner av medikament. Totalt sett ser det ut til at PDE5i kan ha liten effekt på "friske" cerebrale arterier hos gnagere og mennesker.

Tidligere studier på mennesker har vært enkeltdosestudier av PDE5i hos friske mennesker, har kun brukt sildenafil og har generelt estimert CBF fra blodstrømmen i Middle Cerebral Artery (MCA) ved bruk av Trans Cranial Doppler (TCD). MCA-blodstrøm gjenspeiler kanskje ikke lokal blodstrøm i mikrovaskulaturen til den dype hvite og dype grå substansen. En studie undersøkte effekten av enkeltdose sildenafil på CBF ved bruk av SPECT hos pasienter med vaskulære risikofaktorer med eller uten en historie med hjerneslag. Ikke-slagpasienter viste en generell økning i CBF. Det ble imidlertid ikke gjort noen forskjell i denne studien mellom stort kar og lakunært slag.

Oppsummert støtter prekliniske studier en CBF-forsterkende virkning av PDE5i ved cerebrovaskulær sykdom, mens studier på mennesker til dags dato har vært begrenset til sildenafil og ikke spesifikt har adressert effekter på CBF hos personer med SVD.

Tadalafil (Cialis®) er mye brukt som et oralt middel for seksuell dysfunksjon. Som en hemmer av enzymet PDE5 har tadalafil en veletablert farmakologisk profil som en vasodilator for små kar. Bivirkningsprofil og farmakokinetikk er velkjent og stoffet tolereres godt i målpopulasjonen, over en rekke orale doser og regimer. Valget av tadalafil fremfor andre PDE5-hemmere (som sildenafil, Viagra®) er basert på styrke, selektivitet for PDE5, plasmahalveringstid og dokumentert hjernepenetrasjon.

Fosfodiesterase-5 (PDE5) degraderer spesifikt cGMP i celler; begrensende aktivering av proteinkinase G. Guanylyl cyclase enzymer genererer cGMP, nedstrøms fra NOS-nitrogenoksid signalering. PDE5-hemmeren sildenafil (Viagra®; oppdaget hos Pfizer, Sandwich UK) hevet profilen til PDE5 som et terapeutisk mål. Tadalafil (Cialis®; lisensinnehaver: Eli Lilly) er mye foreskrevet på "etter behov" basis for ED hos menn. Det er også lisensiert for vanlig daglig bruk i en dose på 5 mg for benign prostatahyperplasi og 40 mg for pulmonal hypertensjon. Tadalafil tolereres godt og bivirkningsprofilen er veletablert