Перфузия с помощью маркировки артериального спина после однократного введения тадалафила при заболевании мелких сосудов (PASTIS) (PASTIS)

Церебральная болезнь мелких сосудов (ЗМС) является основной причиной сосудистых когнитивных нарушений (ВКН), которые в наиболее тяжелой форме проявляются сосудистой деменцией (ССД). SVD представляет собой фиброзное утолщение мелких пенетрирующих артерий в глубоких ядрах головного мозга (базальные ганглии, таламусы) и подкорковом белом веществе. Клинические исследования показывают, что чистые VCI/VaD способствуют примерно 8-15% деменции у пожилых людей. Снижение CBF хорошо известно при VCI. . Таким образом, улучшение кровотока в сосудистой сети глубокого белого и серого вещества является привлекательным механизмом для замедления патологии VCI и ценным биомаркером для начального подтверждения концепции исследования.

Чтобы повысить вероятность успеха полномасштабного клинического испытания тадалафила при VCI, в этом исследовании будет проверено влияние однократной дозы тадалафила на мозговой кровоток у субъектов с СВД с использованием ASL-MRI. Будет использоваться строгое определение СВД, сочетающее клинические и МРТ-критерии.

Фосфодиэстераза-5 (ФДЭ5) специфически расщепляет цГМФ внутри клеток; ограничение активации протеинкиназы G. Ферменты гуанилилциклазы генерируют цГМФ ниже по течению от передачи сигналов NOS-оксида азота.

Ингибиторы ФДЭ5 при СВД. Блокада ФДЭ5 является вероятной стратегией улучшения локального мозгового кровотока (CBF) в глубоких областях мозга, пораженных SVD. Ожидается, что за счет увеличения пути NO-cGMP-PKG препараты PDE5i будут вазорелаксирующими в миоцитах мелких артерий.

У пациентов с легочной гипертензией силденафил улучшал реактивность сосудов головного мозга в ответ на гиперкапническую нагрузку, что свидетельствует об улучшении нейроваскулярной связи. Подобная повышенная реактивность регистрировалась через 60 мин после введения силденафила у пациентов с ЭД. Напротив, у здоровых добровольцев не наблюдалось изменений в кровотоке СМА после приема силденафила, как и у здоровых грызунов, у которых вазодилатация происходила только при высоких концентрациях препарата. В целом оказывается, что PDE5i может иметь незначительное влияние на «здоровые» мозговые артерии у грызунов и людей.

Предыдущие исследования на людях были исследованиями однократной дозы PDE5i у здоровых людей, в которых использовался только силденафил, и в целом оценивался CBF из средней мозговой артерии (MCA) с использованием транскраниальной допплерографии (TCD). Кровоток СМА может не отражать локальный кровоток в микроциркуляторном русле глубокого белого и темно-серого вещества. В одном исследовании изучалось влияние однократной дозы силденафила на CBF с помощью SPECT у пациентов с сосудистыми факторами риска с инсультом в анамнезе или без него. У пациентов без инсульта наблюдалось общее увеличение CBF. Однако в этом исследовании не проводилось различия между инсультом крупного сосуда и лакунарным инсультом.

Таким образом, доклинические исследования подтверждают усиление CBF действия PDE5i при цереброваскулярных заболеваниях, в то время как исследования на людях на сегодняшний день были ограничены силденафилом и не изучали конкретно влияние на CBF у людей с SVD.

Тадалафил (Сиалис®) широко используется в качестве перорального средства для лечения сексуальной дисфункции. Как ингибитор фермента ФДЭ-5, тадалафил имеет хорошо зарекомендовавший себя фармакологический профиль сосудорасширяющего средства мелких сосудов. Профиль побочных эффектов и фармакокинетика хорошо известны, и препарат хорошо переносится целевой популяцией в различных пероральных дозах и режимах. Выбор тадалафила по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, Виагра®) основан на эффективности, селективности в отношении ФДЭ-5, периоде полувыведения из плазмы и подтвержденном проникновении в головной мозг.

Фосфодиэстераза-5 (ФДЭ5) специфически расщепляет цГМФ внутри клеток; ограничение активации протеинкиназы G. Ферменты гуанилилциклазы генерируют цГМФ ниже по течению от передачи сигналов NOS-оксида азота. Ингибитор ФДЭ-5 силденафил (Виагра®; обнаружен компанией Pfizer, Sandwich, Великобритания) повышал профиль ФДЭ-5 как терапевтической мишени. Тадалафил (Cialis®; владелец лицензии: Eli Lilly) широко назначается «по мере необходимости» при ЭД у мужчин. Он также лицензирован для регулярного ежедневного применения в дозе 5 мг при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и 40 мг при легочной гипертензии. Тадалафил хорошо переносится, и его побочные эффекты хорошо известны.