Perfusion genom arteriell spin-märkning efter engångsdos tadalafil i prövning av små kärlsjukdomar (PASTIS) (PASTIS)

Cerebral småkärlsjukdom (SVD) är den primära orsaken till vaskulär kognitiv funktionsnedsättning (VCI), som i sin allvarligaste form visar sig som vaskulär demens (VaD). SVD är en fibrös förtjockning av små penetrerande artärer i djupa hjärnkärnor (basala ganglier, thalami) och subkortikal vit substans. Kliniska studier tyder på att ren VCI/VaD bidrar med cirka 8-15 % av demenssjukdomar hos äldre personer. Reducerad CBF är väl etablerad i VCI . Förbättrat blodflöde i kärlsystemet i den djupa vita och grå substansen är därför en attraktiv mekanism för att bromsa patologin för VCI och är en värdefull biomarkör för en första proof of concept-studie.

För att öka sannolikheten för framgång i en fullskalig klinisk prövning av tadalafil i VCI, kommer denna studie att testa effekterna av engångsdos tadalafil på cerebralt blodflöde hos patienter med SVD som använder ASL-MRI. En strikt definition av SVD kommer att användas som kombinerar kliniska kriterier och MRT-kriterier.

Fosfodiesteras-5 (PDE5) bryter specifikt ned cGMP i celler; begränsande aktivering av proteinkinas G. Guanylylcyklasenzymer genererar cGMP, nedströms från NOS-kväveoxidsignalering.

PDE5-hämmare i SVD. PDE5-blockad är en rimlig strategi för att förbättra det lokala cerebrala blodflödet (CBF), i de djupa hjärnområdena som drabbats av SVD. Genom att öka NO-cGMP-PKG-vägen förväntas PDE5i-läkemedel vara vaso-relaxerande i små artärmyocyter.

Hos patienter med pulmonell hypertoni förbättrade sildenafil cerebral vaskulär reaktivitet som svar på hyperkapnisk utmaning, vilket tyder på en förbättring av neurovaskulär koppling. Liknande ökad reaktivitet registrerades 60 minuter efter administrering av sildenafil hos ED-patienter. Däremot visade friska frivilliga ingen förändring i MCA-blodflödet efter sildenafil, liknande friska gnagare, där vasodilatation endast inträffade vid höga koncentrationer av läkemedel. Sammantaget verkar det som att PDE5i kan ha liten effekt på "friska" cerebrala artärer hos gnagare och människor.

Tidigare studier på människa har varit endosstudier av PDE5i på friska människor, har endast använt sildenafil och har i allmänhet uppskattat CBF från blodflödet i mitthjärnsartären (MCA) med hjälp av trans kranial doppler (TCD). MCA-blodflödet kanske inte återspeglar det lokala blodflödet i mikrovaskulaturen av den djupa vita och djupgråa substansen. En studie undersökte effekten av engångsdos sildenafil på CBF med SPECT hos patienter med vaskulära riskfaktorer med eller utan en historia av stroke. Icke-strokepatienter uppvisade en total ökning av CBF. Emellertid gjordes ingen skillnad i denna studie mellan stort kärl och lakunär stroke.

Sammanfattningsvis stöder prekliniska studier en CBF-förstärkande verkan av PDE5i vid cerebrovaskulär sjukdom, medan humanstudier hittills har begränsats till sildenafil och inte specifikt har behandlat effekter på CBF hos personer med SVD.

Tadalafil (Cialis®) används ofta som oralt medel för sexuell dysfunktion. Som en hämmare av enzymet PDE5 har tadalafil en väletablerad farmakologisk profil som en vasodilator för små kärl. Biverkningsprofil och farmakokinetik är välkänd och läkemedlet tolereras väl i målpopulationen, över en rad orala doser och regimer. Valet av tadalafil framför andra PDE5-hämmare (som sildenafil, Viagra®) baseras på styrka, selektivitet för PDE5, plasmahalveringstid och dokumenterad hjärnpenetrering.

Fosfodiesteras-5 (PDE5) bryter specifikt ned cGMP i celler; begränsande aktivering av proteinkinas G. Guanylylcyklasenzymer genererar cGMP, nedströms från NOS-kväveoxidsignalering. PDE5-hämmaren sildenafil (Viagra®; upptäckt på Pfizer, Sandwich UK) höjde profilen för PDE5 som ett terapeutiskt mål. Tadalafil (Cialis®; licensinnehavare: Eli Lilly) ordineras allmänt på "efter behov" för ED hos män. Det är också licensierat för regelbunden daglig användning i en dos på 5 mg för benign prostatahyperplasi och 40 mg för pulmonell hypertoni. Tadalafil tolereras väl och dess biverkningsprofil är väletablerad