Perfusion par marquage du spin artériel après une dose unique de tadalafil dans l'essai PASTIS (maladie des petits vaisseaux) (PASTIS)

La maladie cérébrale des petits vaisseaux (SVD) est la principale cause de déficience cognitive vasculaire (VCI), qui, dans sa forme la plus grave, se manifeste par une démence vasculaire (VaD). La SVD est un épaississement fibreux des petites artères pénétrantes dans les noyaux cérébraux profonds (ganglions de la base, thalami) et la substance blanche sous-corticale. Des études cliniques suggèrent que le VCI/VaD pur contribue à environ 8 à 15 % de la démence chez les personnes âgées. . L'amélioration du flux sanguin dans le système vasculaire de la substance blanche et grise profonde est donc un mécanisme attrayant pour ralentir la pathologie de la VCI et constitue un biomarqueur précieux pour une première étude de preuve de concept.

Pour augmenter la probabilité de succès d'un essai clinique à grande échelle du tadalafil dans l'ICV, cette étude testera les effets d'une dose unique de tadalafil sur le flux sanguin cérébral chez des sujets atteints de SVD en utilisant l'ASL-MRI. Une définition stricte de la SVD sera utilisée, combinant des critères cliniques et IRM.

La phosphodiestérase-5 (PDE5) dégrade spécifiquement le cGMP dans les cellules ; limitant l'activation de la protéine kinase G. Les enzymes guanylyl cyclase génèrent du cGMP, en aval de la signalisation NOS-oxyde nitrique.

Inhibiteurs de la PDE5 dans la SVD. Le blocage de la PDE5 est une stratégie plausible pour améliorer le flux sanguin cérébral local (CBF), dans les zones cérébrales profondes touchées par la SVD. En augmentant la voie NO-cGMP-PKG, les médicaments PDE5i devraient être vaso-relaxants dans les myocytes des petites artères.

Chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire, le sildénafil a amélioré la réactivité vasculaire cérébrale en réponse à une provocation hypercapnique, indiquant une amélioration du couplage neurovasculaire. Une réactivité accrue similaire a été enregistrée 60 min après l'administration de sildénafil chez les patients ED. En revanche, les volontaires sains n'ont montré aucun changement dans le flux sanguin MCA après le sildénafil, comme chez les rongeurs sains, où la vasodilatation ne s'est produite qu'à des concentrations élevées de médicament. Dans l'ensemble, il semble que la PDE5i puisse avoir peu d'effet sur les artères cérébrales "saines" chez les rongeurs et les humains.

Les études antérieures sur l'homme ont été des études à dose unique de PDE5i chez des humains en bonne santé, n'ont utilisé que du sildénafil et ont en général estimé le DSC à partir du flux sanguin de l'artère cérébrale moyenne (MCA) à l'aide du Doppler transcrânien (TCD). Le flux sanguin MCA peut ne pas refléter le flux sanguin local dans la microvasculature de la matière blanche et grise profonde. Une étude a examiné l'effet d'une dose unique de sildénafil sur le DSC à l'aide de la SPECT chez des patients présentant des facteurs de risque vasculaire avec ou sans antécédents d'AVC. Les patients non-AVC ont présenté une augmentation globale du CBF. Cependant, aucune distinction n'a été faite dans cette étude entre gros vaisseau et AVC lacunaire.

En résumé, les études précliniques soutiennent une action améliorant le CBF de la PDE5i dans les maladies cérébrovasculaires, tandis que les études humaines à ce jour se sont limitées au sildénafil et n'ont pas spécifiquement abordé les effets sur le CBF chez les personnes atteintes de SVD.

Le tadalafil (Cialis®) est largement utilisé comme agent oral pour le dysfonctionnement sexuel. En tant qu'inhibiteur de l'enzyme PDE5, le tadalafil a un profil pharmacologique bien établi en tant que vasodilatateur des petits vaisseaux. Le profil des effets secondaires et la pharmacocinétique sont bien connus et le médicament est bien toléré dans la population cible, sur une gamme de doses orales et de schémas thérapeutiques. Le choix du tadalafil par rapport aux autres inhibiteurs de la PDE5 (tels que le sildénafil, le Viagra®) est basé sur la puissance, la sélectivité pour la PDE5, la demi-vie plasmatique et la pénétration cérébrale documentée.

La phosphodiestérase-5 (PDE5) dégrade spécifiquement le cGMP dans les cellules ; limitant l'activation de la protéine kinase G. Les enzymes guanylyl cyclase génèrent du cGMP, en aval de la signalisation NOS-oxyde nitrique. Le sildénafil, un inhibiteur de la PDE5 (Viagra® ; découvert chez Pfizer, Sandwich UK) a rehaussé le profil de la PDE5 en tant que cible thérapeutique. Le tadalafil (Cialis® ; titulaire de la licence : Eli Lilly) est largement prescrit "au besoin" pour la dysfonction érectile chez les hommes. Il est également autorisé pour une utilisation quotidienne régulière à la dose de 5 mg pour l'hyperplasie bénigne de la prostate et de 40 mg pour l'hypertension pulmonaire. Le tadalafil est bien toléré et son profil d'effets secondaires est bien établi