Perfusion ved arteriel spin-mærkning efter enkeltdosis tadalafil i forsøg med små karsygdomme (PASTIS) (PASTIS)

Cerebral småkarsygdom (SVD) er den primære årsag til vaskulær kognitiv svækkelse (VCI), som i sin mest alvorlige form viser sig som vaskulær demens (VaD). SVD er en fibrøs fortykkelse af små penetrerende arterier i dybe hjernekerner (basalganglier, thalami) og subkortikal hvid substans. Kliniske undersøgelser tyder på, at ren VCI/VaD bidrager med ca. 8-15 % af demens hos ældre mennesker. Reduceret CBF er veletableret i VCI . Forbedret blodgennemstrømning i vaskulaturen af ​​det dybe hvide og grå stof er derfor en attraktiv mekanisme til at bremse patologien af ​​VCI og er en værdifuld biomarkør for en indledende proof of concept-undersøgelse.

For at øge sandsynligheden for succes i et fuldskala klinisk forsøg med tadalafil i VCI, vil denne undersøgelse teste virkningerne af enkeltdosis tadalafil på cerebral blodgennemstrømning hos personer med SVD ved hjælp af ASL-MRI. En streng definition af SVD vil blive brugt, der kombinerer kliniske og MR-kriterier.

Phosphodiesterase-5 (PDE5) nedbryder specifikt cGMP i celler; begrænsende aktivering af proteinkinase G. Guanylylcyclase-enzymer genererer cGMP, nedstrøms for NOS-nitrogenoxid-signalering.

PDE5-hæmmere i SVD. PDE5-blokade er en plausibel strategi til at forbedre den lokale cerebrale blodgennemstrømning (CBF) i de dybe hjerneområder, der er ramt af SVD. Ved at øge NO-cGMP-PKG-vejen forventes PDE5i-lægemidler at være vaso-afslappende i små arteriemyocytter.

Hos patienter med pulmonal hypertension forbedrede sildenafil cerebral vaskulær reaktivitet som reaktion på hypercapnic challenge, hvilket indikerer en forbedring af neurovaskulær kobling. Tilsvarende øget reaktivitet blev registreret 60 minutter efter administration af sildenafil hos ED-patienter. I modsætning hertil viste raske frivillige ingen ændring i MCA-blodstrømmen efter sildenafil, svarende til raske gnavere, hvor vasodilatation kun forekom ved høje koncentrationer af lægemidlet. Generelt ser det ud til, at PDE5i kan have ringe effekt på "sunde" cerebrale arterier hos gnavere og mennesker.

Tidligere humane studier har været enkeltdosisundersøgelser af PDE5i i raske mennesker, har kun brugt sildenafil og har generelt estimeret CBF fra Middle Cerebral Artery (MCA) blodgennemstrømning ved hjælp af Trans Cranial Doppler (TCD). MCA-blodstrøm afspejler muligvis ikke lokal blodgennemstrømning i mikrovaskulaturen af ​​det dybe hvide og dybe grå stof. En undersøgelse undersøgte effekten af ​​enkeltdosis sildenafil på CBF ved brug af SPECT hos patienter med vaskulære risikofaktorer med eller uden en anamnese med slagtilfælde. Patienter uden slagtilfælde udviste en samlet stigning i CBF. Der blev dog ikke skelnet i denne undersøgelse mellem store kar og lakunære slagtilfælde.

Sammenfattende understøtter prækliniske undersøgelser en CBF-forstærkende virkning af PDE5i i cerebrovaskulær sygdom, mens humane undersøgelser til dato har været begrænset til sildenafil og ikke specifikt har adresseret virkninger på CBF hos personer med SVD.

Tadalafil (Cialis®) er meget udbredt som et oralt middel til seksuel dysfunktion. Som en hæmmer af enzymet PDE5 har tadalafil en veletableret farmakologisk profil som en vasodilator til små kar. Bivirkningsprofil og farmakokinetik er velkendt, og lægemidlet tolereres godt i målpopulationen over en række orale doser og regimer. Valget af tadalafil frem for andre PDE5-hæmmere (såsom sildenafil, Viagra®) er baseret på styrke, selektivitet for PDE5, plasmahalveringstid og dokumenteret hjernepenetration.

Phosphodiesterase-5 (PDE5) nedbryder specifikt cGMP i celler; begrænsende aktivering af proteinkinase G. Guanylylcyclase-enzymer genererer cGMP, nedstrøms for NOS-nitrogenoxid-signalering. PDE5-hæmmeren sildenafil (Viagra®; opdaget hos Pfizer, Sandwich UK) øgede profilen af ​​PDE5 som et terapeutisk mål. Tadalafil (Cialis®; licensindehaver: Eli Lilly) er almindeligt ordineret på et "efter behov" grundlag for ED hos mænd. Det er også godkendt til regelmæssig daglig brug i en dosis på 5 mg til benign prostatahyperplasi og 40 mg til pulmonal hypertension. Tadalafil tolereres godt, og dets bivirkningsprofil er veletableret