Raja Isteri Pengiran Anak Saleha 手術なしの虫垂炎治療 (RIPASA-TWO)

序章：

急性虫垂炎は、最も一般的な外科的緊急事態の 1 つであり、生涯有病率は約 7 人に 1 人です。発生率は、男性と女性の集団で 1,000 人あたり 1.5 ～ 1.9 であり、女性より男性で約 1.4 倍です。

一般的な問題であるにもかかわらず、急性虫垂炎は、特に生殖年齢の若い、高齢者、および女性において、確立するのが難しい診断のままです。 手術が遅れると、虫垂穿孔および敗血症のリスクが生じる可能性があります。 診断精度の低下と早期手術のリスクにより、虫垂切除術の陰性率が約 20 ～ 40% と大幅に高くなります。 超音波検査やコンピュータ断層撮影スキャンを使用することで、診断精度をさらに向上させることができます。 ただし、これらの方法は費用がかかり、必要なときに簡単に利用できない場合があります。

Alvarado スコア、修正 Alvarado スコア、RIPASA スコアなどの臨床予測ルール (CPR) は、急性虫垂炎の診断精度を向上させるために開発されています。 Alvarado スコアと Modified Alvarado スコアは、民族的出自と食生活がまったく異なるアジア人集団に適用した場合、感度と特異度が非常に低いことが報告されています。 したがって、RIPASA スコアは特にアジア人向けに開発されたもので、前者の 2 つのスコアよりも感度 (98%) と特異度 (82%) が大幅に優れていることが報告されています。 2009 年以来、RIPASA スコアは、世界中の急性虫垂炎の有病率が異なるさまざまな集団設定で幅広い検証を受けており、同様に高い感度と特異性を報告しています。

急性虫垂炎の標準的な管理は、19 世紀後半以降、ほとんど変更されていません。これは主に、合併症のない急性虫垂炎は、外科的に治療せずに放置すると、合併症のない急性虫垂炎が穿孔や腹膜炎に進行し、罹患率と死亡率が増加すると考えられているためです。 さらに、現在の急性虫垂炎の外科的管理は、約20～40%という容認できないほど高い虫垂切除術の陰性率と、重大な術後合併症を伴う。

腹腔内敗血症の抗生物質非手術療法は、憩室炎などの状態の主力療法として受け入れられています。 2009 年以来、合併症のない早期の急性虫垂炎 (EuAA) の代替戦略として抗生物質の非手術療法がますます提案されており、穿孔、膿瘍、または痰形成を合併した急性虫垂炎の子供にも安全で効果的であることが報告されています。

ただし、複数のランダム化比較試験 (RCT) とメタ分析にもかかわらず、成人の EuAA の管理における抗生物質の役割は依然として議論の余地があります。 初期の RCT では、EuAA の抗生物質非手術管理戦略 (AMS) の治療効果が 88 ～ 91% で、1 年間の追跡調査で急性虫垂炎の再発率が 13 ～ 14% であることが報告されています。 AMS と外科的管理戦略 (SMS) を比較した最近の RCT では、SMS に対する AMS の非劣性を確認できていません。 これらの後の調査結果は、複数の最近のメタ分析によってもサポートされています。 報告された研究の不一致は、最近のすべてのメタ分析で一般的に推奨されていた EuAA の定義が一致していないことが原因です。 2014 年の NOTA 研究では、Acute Inflammatory Response (AIR) スコア (平均スコア 4.9) や Alvarado スコア (平均スコア 5.2) などの臨床予測ルールを使用して EuAA のグループを定義したと報告されていますが、これは前向きコホート研究デザインにすぎませんでした。使用された平均スコアは、急性虫垂炎を診断するためのしきい値をはるかに下回っていました。

RIPASA スコアは、急性虫垂炎の診断に 3.0 ～ 16.5 の範囲のスコアを提供します。 RIPASA スコアが 7 未満の場合は急性虫垂炎の可能性が低いと見なされ、RIPASA スコアが 7.5 を超える場合は急性虫垂炎の可能性が高いと見なされます。 したがって、RIPASA スコア範囲に基づいて、AMS の恩恵を受ける可能性のある EuAA 患者のグループを特定することが可能になる可能性があります。

この研究作業仮説は、CPR としての RIPASA スコアが、EuAA と診断された患者のグループを決定できるというもので、SMS ではなく AMS の恩恵を受けるでしょう。 この研究の主な具体的な目的は、EuAA における SMS に対する AMS の非劣性ステータスを確認することです。 二次的な具体的な目的は、SMS ではなく AMS で管理できる EuAA の確固たる診断を提供すると見なすことができる RIPASA スコアの範囲を決定すること、CPR としての RIPASA スコアのステップ 3 影響分析、および以下の観点から患者転帰を改善することです。不必要な虫垂切除術の陰性率、入院期間、およびそのような手術に起因する合併症を減らし、最終的には経済的コストを削減します。

方法論:

試験デザイン:

RIPASA-TWO 試験としても知られるこの研究は、RIPASA スコアを使用して EuAA 患者のグループを特定し、EuAA が疑われる場合の 2 つの管理戦略、AMS と SMS を比較するための単一センター、非盲検、非劣性、前向き RCT として設計されています。病気の進行を監視し、参加者の RIPASA スコアに基づいて外科的決定を導きます。

人口と研究の設定:

研究環境は、三次紹介センターである Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS) Hospital に基づいています。 RIPAS病院の一般外科（GS）部門および事故および緊急（A＆E）部門のすべてのスタッフは、試験の設計と目的について簡単に説明します。

募集：

右腸骨窩の痛みで RIPAS 病院の A&E 部門に来院した患者はトリアージされ、死傷者によって診察されます。 RIPASAスコアが導き出されます。 RIPASA スコアが 7.5 から 11.5 の間で、研究の包含基準と除外基準を満たす患者は、RIPASA-TWO 試験への募集のためにオンコールの外科医務官 (MO) に紹介されます。 抗生物質は、当直の外科 MO が患者を診察し、RIPASA スコアが確認されるまで保留されます。 手術 MO は、患者と家族に研究について通知および説明し、研究情報シートが提供されます。 RIPASA-TWO 試験に募集することに同意書に署名すると、患者は AMS または SMS のいずれかに無作為に割り付けられます。

割り付けの隠蔽：

4、6、および 8 の可変ブロックランダム化シーケンスを使用して、参加者を AMS または SMS に割り当てます。 Web ベースのプログラムが使用され、安全なユーザー名とパスワードを介してアクセスされ、募集された参加者の無作為割り当てが取得されます。 無作為化割り当てコードが与えられると、手術 MO は無作為化されたアームに従って治療を割り当てます。 採用は、2 つの RIPASA スコア範囲、7.5 ～ 9.5 および 10.0 ～ 11.5 に階層化されます。

研究プロトコル:

手術 MO/SMO は、ランダム化割り当てソフトウェアにログインして、ランダム化割り当てアームとコードを取得します。 その後、患者は GS 入院病棟に入院します。 AMS群に無作為に割り付けられた患者は、割り当てられた抗生物質治療を受けます。 SMS アームに無作為に割り付けられた患者は、虫垂切除術の前に術前抗生物質の通常の部門の抗生物質ポリシーを受け取ります。

AMS 群の患者の場合、24 時間後に患者の状態の進行を監視するために RIPASA スコアが繰り返されます。 RIPASA スコアが安定しているか減少している場合、患者は割り当てられた静脈内 (iv) 抗生物質治療を継続します。 RIPASA スコアが上昇しているが 11.5 を下回っている場合、患者の世話をしているチームは、超音波や CT スキャンなどのさらなる検査を注文することを検討できますが、患者はこの時点で抗生物質を継続します。 RIPASA スコアが 12 を超えた場合、外科医は虫垂切除術を考慮することができます。

手術に移行していない AMS 群の患者については、抗生物質の静注を 48 時間継続し、RIPASA スコアが 7.5 未満に減少して症状が改善した場合は、抗生物質を経口経路に変更し、患者を定期的に監視します。 RIPASA スコアが 5 を下回った場合、患者は退院を考慮し、1 週間以内にクリニックで合計 7 日間経口抗生物質を使用して経過観察することができます。

SMS 群に無作為に割り付けられた患者の場合、RIPASA スコアが 7.5 を下回らない限り、または症状が改善しない限り、患者は虫垂切除術を受けます。 これらの患者の場合、抗生物質の静脈内投与を続け、48 時間後に経口経路に変更します。 RIPASA スコアが 5 を下回った場合、患者は退院を考慮し、1 週間以内にクリニックで合計 7 日間経口抗生物質を使用して経過観察することができます。

抗生物質:

アミカシン 15mg/kg/日を 3 回に分けて 48 時間静脈内投与することが、RIPASA-TWO 試験に最適な抗生物質であり、前年 (2016 年) のすべての虫垂切除術で採取された膿綿からの微生物抗生物質感受性に基づいています。 48 時間後、これは 7 日間経口シプロフロキサシン 500mg bd に変換されます。 SMS アームに割り当てられた患者の場合、部門の抗生物質ポリシーは、静脈内セフロキシム 1.5g TDS と 500mg メトロニダゾール TDS の術前抗生物質の組み合わせです。

統計的方法:

サンプルサイズの計算:

Chong らによると、RIPASA スコアに基づいて報告された虫垂切除術陰性率は 14.7% でした。 したがって、この 14.7% は不必要な手術による外科的治療の失敗と見なすことができ、外科的治療の有効性は約 85.3% です。

RIPASA-TWO 試験の非劣性マージンは、この 14.7% の手術失敗率に基づいて設定されます。 有効性の 50% 低下または失敗率の 50% 増加という FDA 承認の非劣性マージンを使用すると、AMS の許容失敗率は 22% になります。 したがって、14 ～ 22% の AMS の治療失敗は、非劣性の確認と見なされます。 治療失敗率が 14% 未満の場合、優越性があると見なされます。 したがって、7% の治療有効率の差 (22% 対 14%) に基づくと、5% の有意性で 80% のサンプル サイズを使用すると、非劣性を示すために必要なサンプル サイズは各グループで 91 です。 ドロップアウト率が 25% であると仮定すると、募集に必要な患者の総数は、1:1 の募集に基づいて 228 人の患者です。

すべての統計分析は、SPSS 統計プログラムを使用して実行されます。 カテゴリ データは、度数とパーセンテージを使用して表示されます。 連続データは、平均 ± SD として表示されます。 すべての分析は、intention-to-treat の原則とプロトコルごとの分析に基づいて行われます。 カテゴリ データの統計分析は、カイ 2 乗正確検定を使用して実行されます。 正規分布変数を持つグループ間の違いは、独立標本の t 検定を使用して検定されます。 正規分布のない変数は、Wann-Whitney 検定を使用して検定されます。 AMS の非劣性は、α レベル 0.05 の片側 Wald 検定を使用してテストされます。

学習期間:

以前の研究に基づくと、200 人の連続する急性虫垂炎患者の募集には 8 か月以上かかりました。 このグループの半分は、RIPASA スコアが 7.5 から 11.5 でした。 したがって、RIPASA-TWO 試験のサンプル サイズが 228 の場合、予想される募集時間は約 19 か月です。 したがって、研究は2年以内に完了すると予想されます。

中間分析:

中間解析は 2 時点で実施されます。 抗菌薬感受性の変化については、中間分析が 6 か月ごとに実施され、抗生物質レジメンの変更案についてデータ安全監視委員会と議論されます。 主な研究の中間分析は、AMS群で複雑な急性虫垂炎を発症する患者が多すぎないことを確認するために、試験の安全性有効性を評価するために、採用後1年で実施されます。

倫理的配慮:

この研究の倫理的承認は、RIPAS病院に拠点を置くMedical and Health Research and Ethics Committeeによって付与されています。