Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Blinddarmbehandlung ohne Operation (RIPASA-TWO)

Einführung:

Die akute Appendizitis ist einer der häufigsten chirurgischen Notfälle mit einer Lebenszeitprävalenz von etwa 1 zu 7. Die Inzidenz beträgt 1,5-1,9 pro 1000 in einer männlichen und weiblichen Bevölkerung, wobei Männer etwa 1,4-mal häufiger sind als Frauen.

Obwohl es sich um ein häufiges Problem handelt, bleibt die akute Blinddarmentzündung eine schwierig zu diagnostizierende Diagnose, insbesondere bei jungen, älteren und Frauen im gebärfähigen Alter. Eine Verzögerung der Operation kann eine appendikuläre Perforation und Sepsis riskieren. Reduzierte diagnostische Genauigkeit und Frühoperationsrisiko deutlich hohe negative Appendektomierate von ca. 20-40%. Die diagnostische Genauigkeit kann durch die Verwendung von Ultraschall oder Computertomographie weiter verbessert werden. Diese Modalitäten sind jedoch kostspielig und bei Bedarf möglicherweise nicht ohne weiteres verfügbar.

Clinical Prediction Rules (CPR) wie der Alvarado-Score, der modifizierte Alvarado-Score und der RIPASA-Score wurden entwickelt, um die diagnostische Genauigkeit der akuten Appendizitis zu verbessern. Es wurde berichtet, dass Alvarado- und modifizierte Alvarado-Scores eine sehr geringe Sensitivität und Spezifität aufweisen, wenn sie auf eine asiatische Bevölkerung mit einer völlig anderen ethnischen Herkunft und Ernährung angewendet werden. Daher wurde der RIPASA-Score speziell für eine asiatische Bevölkerung entwickelt und es wurde berichtet, dass er eine signifikant bessere Sensitivität (98 %) und Spezifität (82 %) gegenüber den beiden vorherigen Scores aufweist. Seit 2009 wurde der RIPASA-Score einer breiten Validierung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen mit unterschiedlicher Prävalenz der akuten Appendizitis auf der ganzen Welt unterzogen und eine ähnlich hohe Sensitivität und Spezifität berichtet.

Die Standardbehandlung der akuten Appendizitis ist seit dem späten 19. Jahrhundert weitgehend unangefochten geblieben, hauptsächlich aufgrund der Überzeugung, dass eine akute unkomplizierte Appendizitis, wenn sie nicht chirurgisch behandelt wird, zu einer Perforation und Peritonitis mit erhöhter Morbidität und Mortalität fortschreiten wird. Darüber hinaus ist die derzeitige chirurgische Behandlung einer akuten Blinddarmentzündung mit einer unannehmbar hohen negativen Blinddarmentfernungsrate von etwa 20–40 % und signifikanten postoperativen Komplikationen verbunden.

Die antibiotische nicht-operative Therapie der intraabdominalen Sepsis wurde als Haupttherapie für einen Zustand wie Divertikulitis akzeptiert. Seit 2009 wird zunehmend eine nicht operative Antibiotikatherapie als alternative Strategie für die frühe unkomplizierte akute Appendizitis (EuAA) vorgeschlagen und es wurde auch berichtet, dass sie bei Kindern mit akuter Appendizitis, die durch Perforation, Abszess oder Phlegmonenbildung kompliziert ist, sicher und wirksam ist.

Trotz mehrerer randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) und Metaanalysen bleibt die Rolle von Antibiotika bei der Behandlung von EuAA bei Erwachsenen jedoch umstritten. Frühe RCTs haben eine Behandlungswirksamkeit für die antibiotische nicht-operative Managementstrategie (AMS) von EuAA von bis zu 88-91 % mit einer Rezidivrate der akuten Appendizitis von 13-14 % nach 1 Jahr Follow-up berichtet. Neuere RCTs, die AMS mit der chirurgischen Managementstrategie (SMS) vergleichen, konnten die Nicht-Unterlegenheit von AMS gegenüber SMS nicht bestätigen. Diese späteren Ergebnisse wurden auch durch mehrere neuere Metaanalysen gestützt. Die Diskrepanzen in den berichteten Studien sind auf das Fehlen einer akzeptablen Definition von EuAA zurückzuführen, was die gemeinsame Empfehlung aller neueren Metaanalysen war. Die NOTA-Studie aus dem Jahr 2014 berichtete über die Verwendung klinischer Vorhersageregeln wie den Acute Inflammatory Response (AIR)-Score (mittlerer Score von 4,9) und den Alvarado-Score (mittlerer Score von 5,2), um ihre Gruppe mit EuAA zu definieren, aber dies war nur ein prospektives Kohortenstudiendesign und der verwendete Mittelwert lagen weit unter dem Schwellenwert für die Diagnose einer akuten Appendizitis.

Der RIPASA-Score bietet einen Score-Bereich von 3,0 bis 16,5 für die Diagnose einer akuten Appendizitis. Ein RIPASA-Score von weniger als 7 gilt als geringe Wahrscheinlichkeit einer akuten Appendizitis und ein RIPASA-Score von mehr als 7,5 gilt als hohe Wahrscheinlichkeit einer akuten Appendizitis. Somit kann es möglich sein, eine Gruppe von Patienten mit EuAA basierend auf ihrem RIPASA-Score-Bereich zu identifizieren, die von AMS profitieren könnten.

Diese Arbeitshypothese der Studie ist, dass der RIPASA-Score als CPR eine Gruppe von Patienten mit einer EuAA-Diagnose bestimmen kann, die eher von AMS als von SMS profitieren. Das primäre spezifische Ziel dieser Studie ist es, den Nicht-Unterlegenheitsstatus von AMS gegenüber SMS in der EuAA zu bestätigen. Sekundäre spezifische Ziele sind die Bestimmung des Bereichs des RIPASA-Scores, der als sichere Diagnose von EuAA angesehen werden kann, die mit AMS statt SMS behandelt werden kann, Schritt-3-Auswirkungsanalyse des RIPASA-Scores als CPR und Verbesserung der Patientenergebnisse in Bezug auf Reduzierung unnötiger negativer Blinddarmentfernungen, Krankenhausaufenthalte und Komplikationen, die sich aus einer solchen Operation ergeben, und letztendlich finanzielle Kosteneinsparungen.

Methodik:

Versuchsdesign:

Diese Studie, die auch als RIPASA-TWO-Studie bekannt ist, ist als prospektive RCT mit Einzelzentrum, Open-Label, Nichtunterlegenheit konzipiert, um zwei Behandlungsstrategien für Verdacht auf EuAA, AMS versus SMS, zu vergleichen, wobei der RIPASA-Score verwendet wird, um die Gruppe von Patienten mit EuAA zu identifizieren und um das Fortschreiten der Krankheit zu überwachen und die chirurgische Entscheidung auf der Grundlage des RIPASA-Scores der Teilnehmer zu leiten.

Population und Studiensetting:

Das Studienumfeld wird im Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS) Hospital, einem tertiären Überweisungszentrum, angesiedelt sein. Alle Mitarbeiter der Abteilung für Allgemeine Chirurgie (GS) und der Unfall- und Notfallabteilung (A&E) des RIPAS-Krankenhauses werden über das Design und den Zweck der Studie informiert.

Rekrutierung:

Patienten, die sich mit Schmerzen in der rechten Fossa iliaca in der Notaufnahme des RIPAS-Krankenhauses vorstellen, werden triagiert und vom Notarzt untersucht. RIPASA-Score wird abgeleitet. Patienten mit einem RIPASA-Score zwischen 7,5 und 11,5, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, werden zur Rekrutierung für die RIPASA-TWO-Studie an den Bereitschaftsarzt für Chirurgie (MO) überwiesen. Antibiotika werden zurückgehalten, bis die Patienten vom diensthabenden chirurgischen MO gesehen wurden und der RIPASA-Score bestätigt wurde. Der chirurgische MO informiert und erklärt dem Patienten und seiner Familie die Studie, und es wird ein Studieninformationsblatt bereitgestellt. Nach schriftlicher unterschriebener Zustimmung zur Rekrutierung für die RIPASA-TWO-Studie werden die Patienten randomisiert einer der Arme – AMS oder SMS – zugeteilt.

Verschleierung der Zuordnung:

Eine variable Block-Randomisierungssequenz von 4, 6 und 8 wird verwendet, um Teilnehmer entweder AMS oder SMS zuzuweisen. Ein webbasiertes Programm wird verwendet und über einen gesicherten Benutzernamen und ein Passwort aufgerufen, um eine Randomisierungszuweisung für die rekrutierten Teilnehmer zu erhalten. Sobald der Randomisierungszuordnungscode vergeben wurde, weist der chirurgische MO die Behandlung gemäß dem randomisierten Arm zu. Die Rekrutierung erfolgt stratifiziert nach zwei RIPASA-Score-Bereichen, 7,5-9,5 und 10,0-11,5.

Studienprotokoll:

Der chirurgische MO/SMO meldet sich bei der Randomisierungszuordnungssoftware an, um den Randomisierungszuordnungsarm und -code zu erwerben. Der Patient wird dann in die GS-Stationen aufgenommen. Patienten, die in den AMS-Arm randomisiert wurden, erhalten die zugewiesene Antibiotikabehandlung. Diejenigen, die in den SMS-Arm randomisiert wurden, erhalten die übliche Antibiotika-Richtlinie der Abteilung für präoperative Antibiotika vor der Appendektomie.

Bei Patienten im AMS-Arm wird der RIPASA-Score wiederholt, um das Fortschreiten des Zustands des Patienten nach 24 Stunden zu überwachen. Wenn der RIPASA-Score stabil bleibt oder abnimmt, wird der Patient die zugewiesene intravenöse (iv) Antibiotikabehandlung fortsetzen. Wenn der RIPASA-Wert steigt, aber unter 11,5 bleibt, kann das Team, das sich um den Patienten kümmert, erwägen, weitere Untersuchungen wie Ultraschall oder CT-Scan anzuordnen, aber die Patienten werden an diesem Punkt mit dem Antibiotikum fortfahren. Wenn der RIPASA-Score auf über 12 ansteigt, kann der Chirurg eine Appendektomie in Betracht ziehen.

Bei Patienten im AMS-Arm, die nicht zu einer Operation übergegangen sind, werden sie 48 Stunden lang iv mit Antibiotika behandelt, und wenn sich die Symptome mit abnehmendem RIPASA-Score auf unter 7,5 bessern, wird das Antibiotikum auf die orale Verabreichung umgestellt und der Patient regelmäßig überwacht. Wenn der RIPASA-Score unter 5 fällt, kann der Patient für eine Entlassung und Nachsorge in 1 Woche in der Klinik mit einem oralen Antibiotikum für insgesamt 7 Tage in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die in den SMS-Arm randomisiert wurden, werden die Patienten einer Appendektomie unterzogen, es sei denn, ihr wiederholter RIPASA-Score sinkt auf unter 7,5 oder wenn sich ihre Symptome bessern. Diese Patienten werden weiterhin iv mit Antibiotika behandelt und nach 48 Stunden auf die orale Verabreichung umgestellt. Wenn der RIPASA-Score unter 5 fällt, kann der Patient für eine Entlassung und Nachsorge in 1 Woche in der Klinik mit einem oralen Antibiotikum für insgesamt 7 Tage in Betracht gezogen werden.

Antibiotikum:

Intravenöses Amikacin 15 mg/kg/Tag verteilt auf 3 Dosen für 48 Stunden wird das Antibiotikum der Wahl für die RIPASA-TWO-Studie sein und basiert auf der mikrobiellen Antibiotikaempfindlichkeit von Eiterabstrichen, die für alle Blinddarmentfernungen im Vorjahr (2016) entnommen wurden. Nach 48 Stunden wird dies in orales Ciprofloxacin 500 mg bd für 7 Tage umgewandelt. Für Patienten, die dem SMS-Arm zugeordnet sind, sieht die Antibiotikarichtlinie der Abteilung eine präoperative Antibiotikakombination aus intravenösem Cefuroxim 1,5 g TDS und 500 mg Metronidazol TDS vor.

Statistische Methoden:

Berechnung der Stichprobengröße:

Laut Chong et al. betrug die gemeldete negative Appendektomierate basierend auf dem RIPASA-Score 14,7 %. Daher können diese 14,7 % als chirurgisches Behandlungsversagen aufgrund einer unnötigen Operation angesehen werden, und die Wirksamkeit der chirurgischen Behandlung beträgt etwa 85,3 %.

Die Nicht-Unterlegenheitsspanne für die RIPASA-TWO-Studie wird basierend auf dieser Misserfolgsrate der chirurgischen Behandlung von 14,7 % festgelegt. Die Verwendung der von der FDA zugelassenen Nichtunterlegenheitsspanne von 50 % Verringerung der Wirksamkeit oder 50 % Erhöhung der Ausfallrate gibt AMS eine akzeptable Ausfallrate von 22 %. Daher wird ein Behandlungsversagen für AMS zwischen 14-22% als Bestätigung der Nichtunterlegenheit angesehen. Ein Behandlungsversagen von weniger als 14 % wird als Überlegenheit angesehen. Basierend auf einem Unterschied in der Wirksamkeitsrate der Behandlung von 7 % (22 % gegenüber 14 %) und einer Stichprobengröße von 80 % bei 5 % Signifikanz beträgt die zum Nachweis der Nichtunterlegenheit erforderliche Stichprobengröße 91 in jeder Gruppe. Unter der Annahme einer Dropout-Rate von 25 % beträgt die Gesamtzahl der zu rekrutierenden Patienten 228 Patienten, basierend auf einer 1:1-Rekrutierung.

Alle statistischen Analysen werden mit dem Statistikprogramm SPSS durchgeführt. Kategoriale Daten werden anhand von Häufigkeiten und Prozentsätzen dargestellt. Kontinuierliche Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Alle Analysen werden auf der Grundlage des Intention-to-treat-Prinzips und der Per-Protocol-Analyse durchgeführt. Die statistische Analyse für kategoriale Daten wird unter Verwendung des exakten Chi-Quadrat-Tests durchgeführt. Unterschiede zwischen Gruppen mit normalverteilten Variablen werden mit dem unabhängigen Stichproben-t-Test getestet. Variablen ohne Normalverteilung werden mit dem Wann-Whitney-Test getestet. Die Nichtunterlegenheit für AMS wird mit einseitigen Wald-Tests mit einem α-Niveau von 0,05 getestet.

Studiendauer:

Basierend auf der vorherigen Studie dauerte die Rekrutierung von 200 konsekutiven Patienten mit akuter Appendizitis über 8 Monate. Die Hälfte dieser Gruppe hatte einen RIPASA-Score von 7,5 bis 11,5. Somit beträgt die erwartete Rekrutierungszeit bei einer Stichprobengröße von 228 für die RIPASA-TWO-Studie etwa 19 Monate. Daher wird erwartet, dass die Studie innerhalb von 2 Jahren abgeschlossen wird.

Zwischenanalyse:

Eine Zwischenanalyse wird zu 2 Zeitpunkten durchgeführt. Bei Änderungen der antimikrobiellen Empfindlichkeit wird die Zwischenanalyse alle 6 Monate durchgeführt und alle Änderungen werden mit dem Data Safety Monitoring Board für vorgeschlagene Änderungen des Antibiotikaregimes besprochen. Die Zwischenanalyse der Hauptstudie wird 1 Jahr nach der Rekrutierung durchgeführt, um die Sicherheitswirksamkeit der Studie zu bewerten und sicherzustellen, dass nicht zu viele Patienten im AMS-Arm eine komplizierte akute Appendizitis entwickeln.

Ethische Betrachtung:

Die ethische Genehmigung für die Studie wurde vom Medical and Health Research and Ethics Committee mit Sitz im RIPAS-Krankenhaus erteilt.