Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Tratamento de apendicite sem operação (RIPASA-TWO)

Introdução:

A apendicite aguda é uma das emergências cirúrgicas mais comuns, com uma prevalência ao longo da vida de aproximadamente 1 em 7. A incidência é de 1,5-1,9 por 1.000 em uma população masculina e feminina com aproximadamente 1,4 vezes maior em homens do que em mulheres.

Apesar de ser um problema comum, a apendicite aguda continua a ser um diagnóstico difícil de estabelecer, particularmente em jovens, idosos e mulheres em idade reprodutiva. O atraso na cirurgia pode causar perfuração apendicular e sepse. Precisão diagnóstica reduzida e risco de cirurgia precoce significativamente alta taxa de apendicectomia negativa de cerca de 20-40%. A precisão diagnóstica pode ser ainda melhorada usando ultrassonografia ou tomografia computadorizada. No entanto, essas modalidades são caras e podem não estar facilmente disponíveis quando necessário.

A regra de predição clínica (RCP), como o escore de Alvarado, o escore de Alvarado modificado e o escore RIPASA, foi desenvolvida para melhorar a precisão diagnóstica da apendicite aguda. Foi relatado que os escores de Alvarado e Alvarado modificado têm sensibilidade e especificidade muito baixas quando aplicados a uma população asiática com origem étnica e dieta completamente diferentes. Assim, o escore RIPASA foi desenvolvido especificamente para uma população asiática e relatou ter uma sensibilidade (98%) e especificidade (82%) significativamente melhores em relação aos dois primeiros escores. Desde 2009, o escore RIPASA passou por ampla validação em diferentes contextos populacionais com diferentes prevalências de apendicite aguda em todo o mundo e relatou alta sensibilidade e especificidade semelhantes.

O tratamento padrão da apendicite aguda permaneceu incontestado desde o final do século 19, em grande parte devido à crença de que, se não for tratada cirurgicamente, a apendicite aguda não complicada evoluirá para perfuração e peritonite com aumento da morbidade e mortalidade. Além disso, o manejo cirúrgico atual da apendicite aguda está associado a uma taxa de apendicectomia negativa inaceitavelmente alta de cerca de 20-40% e complicações pós-operatórias significativas.

A terapia antibiótica não cirúrgica da sepse intra-abdominal foi aceita como terapia de base para uma condição como a diverticulite. Desde 2009, a terapia antibiótica não cirúrgica tem sido cada vez mais proposta como uma estratégia alternativa para apendicite aguda não complicada precoce (EuAA) e também tem sido relatada como segura e eficaz em crianças com apendicite aguda complicada por perfuração, abscesso ou formação de flegmão.

No entanto, apesar de vários ensaios clínicos randomizados (RCTs) e meta-análises, o papel dos antibióticos no tratamento de EuAA em adultos permanece controverso. Os primeiros RCTs relataram eficácia do tratamento para a estratégia de gerenciamento não cirúrgico (AMS) de antibióticos de EuAA tão alta quanto 88-91% com uma taxa de recorrência de apendicite aguda de 13-14% em 1 ano de acompanhamento. ECRs mais recentes comparando AMS versus estratégia de gerenciamento cirúrgico (SMS) não foram capazes de confirmar a não inferioridade de AMS sobre SMS. Essas descobertas posteriores também foram apoiadas por várias meta-análises recentes. As discrepâncias nos estudos relatados devem-se à falta de definição aceitável de EuAA, que foi a recomendação comum de todas as meta-análises recentes. O estudo NOTA em 2014 relatou o uso de regras de predição clínica, como pontuação de Resposta Inflamatória Aguda (AIR) (pontuação média de 4,9) e pontuação de Alvarado (pontuação média de 5,2) para definir seu grupo com EuAA, mas este foi apenas um desenho de estudo de coorte prospectivo e a pontuação média utilizada ficou bem abaixo do limiar para o diagnóstico de apendicite aguda.

A pontuação RIPASA fornece uma faixa de pontuação de 3,0 a 16,5 para o diagnóstico de apendicite aguda. O escore RIPASA inferior a 7 é considerado de baixa probabilidade de apendicite aguda e o escore RIPASA superior a 7,5 é considerado de alta probabilidade de apendicite aguda. Assim, pode ser possível identificar um grupo de pacientes com EuAA com base em sua faixa de pontuação RIPASA que pode se beneficiar do AMS.

A hipótese de trabalho deste estudo é que o escore RIPASA como RCP pode determinar um grupo de pacientes com diagnóstico de AAEU, que se beneficiarão do AMS em vez do SMS. O principal objetivo específico deste estudo é confirmar o status de não inferioridade do AMS sobre o SMS na EuAA. Os objetivos específicos secundários são determinar a faixa de pontuação RIPASA que pode ser considerada como fornecendo um diagnóstico firme de EuAA, que pode ser gerenciado com AMS em vez de SMS, análise de impacto da etapa 3 da pontuação RIPASA como RCP e melhorar os resultados do paciente em termos de reduzindo a taxa de apendicectomia negativa desnecessária, internação hospitalar e complicações decorrentes de tal cirurgia e, finalmente, economia de custos financeiros.

Metodologia:

Projeto de teste:

Este estudo, também conhecido como estudo RIPASA-TWO, foi concebido como um RCT prospectivo de centro único, aberto, de não inferioridade para comparar 2 estratégias de manejo para suspeita de EuAA, AMS versus SMS, usando o escore RIPASA para identificar o grupo de pacientes com EuAA e monitorar a evolução da doença e orientar a decisão cirúrgica com base no escore RIPASA dos participantes.

População e Cenário do Estudo:

O cenário do estudo será baseado no Hospital Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS), um centro de referência terciário. Todas as equipes do Departamento de Cirurgia Geral (GS) e do Departamento de Acidentes e Emergências (A&E) do Hospital RIPAS serão informadas sobre o projeto e o objetivo do estudo.

Recrutamento:

Os pacientes que se apresentam ao Departamento de Emergências e Emergências do Hospital RIPAS com dor na fossa ilíaca direita serão triados e examinados pelo Oficial de Emergências. A pontuação RIPASA será derivada. Os pacientes com pontuação RIPASA entre 7,5 a 11,5 e que satisfaçam os critérios de inclusão e exclusão do estudo serão encaminhados ao médico cirúrgico (MO) de plantão para recrutamento para o estudo RIPASA-TWO. Os antibióticos serão suspensos até que os pacientes sejam atendidos pelo MO cirúrgico de plantão e o escore RIPASA seja confirmado. O MO cirúrgico informará e explicará ao paciente e à família sobre o estudo e uma folha de informações do estudo será fornecida. Mediante consentimento por escrito assinado para serem recrutados para o estudo RIPASA-TWO, os pacientes serão randomizados para um dos braços - AMS ou SMS.

Ocultação de alocação:

Uma sequência de randomização de bloco variável de 4,6 e 8 será usada para alocar os participantes para AMS ou SMS. Um programa baseado na web será usado e acessado por meio de nome de usuário e senha seguros, para obter alocação aleatória para os participantes recrutados. Depois que o código de alocação de randomização for fornecido, o MO cirúrgico alocará o tratamento de acordo com o braço randomizado. O recrutamento será estratificado em duas faixas de pontuação RIPASA, 7,5-9,5 e 10,0-11,5.

Protocolo de estudo:

O MO/SMO cirúrgico fará login no software de alocação de randomização para adquirir o braço e o código de alocação de randomização. O paciente será então internado nas enfermarias de internação do GS. Os pacientes randomizados para o braço AMS receberão o tratamento antibiótico alocado. Aqueles randomizados para o braço SMS receberão a política antibiótica usual do Departamento de antibióticos pré-operatórios antes da apendicectomia.

Para pacientes no braço AMS, a pontuação RIPASA será repetida para monitorar a progressão da condição do paciente após 24 horas. Se o escore RIPASA permanecer estável ou diminuindo, o paciente continuará com o tratamento antibiótico intravenoso (iv) alocado. Se a pontuação RIPASA estiver aumentando, mas permanecer abaixo de 11,5, a equipe que cuida do paciente pode considerar a solicitação de exames adicionais, como ultrassom ou tomografia computadorizada, mas os pacientes continuarão neste ponto com o antibiótico. Se a pontuação RIPASA aumentar para mais de 12, o cirurgião pode considerar a apendicectomia.

Para os pacientes no braço AMS que não passaram para a cirurgia, eles continuarão com antibióticos iv por 48 horas e se os sintomas melhorarem com a diminuição do escore RIPASA para menos de 7,5, o antibiótico será alterado para via oral e o paciente monitorado regularmente. Se o escore RIPASA cair abaixo de 5, o paciente pode ser considerado para alta e acompanhamento em 1 semana na clínica com antibiótico oral por um total de 7 dias.

Para pacientes randomizados para o braço SMS, os pacientes serão submetidos a apendicectomia, a menos que sua pontuação RIPASA repetida diminua para menos de 7,5 ou se seus sintomas melhorarem. Para esses pacientes, eles permanecerão com antibióticos iv e serão alterados para via oral após 48 horas. Se o escore RIPASA cair abaixo de 5, o paciente pode ser considerado para alta e acompanhamento em 1 semana na clínica com antibiótico oral por um total de 7 dias.

Antibiótico:

Amicacina intravenosa 15mg/kg/dia dividida em 3 doses por 48 horas será o antibiótico de escolha para o estudo RIPASA-TWO e é baseado na sensibilidade antibiótica microbiana do swab de pus coletado para todas as apendicectomias do ano anterior (2016). Após 48 horas, este será convertido em ciprofloxacina oral 500mg bd por 7 dias. Para pacientes alocados no braço SMS, a política de antibióticos do Departamento é para uma combinação antibiótica pré-operatória de Cefuroxima 1,5 g TDS intravenoso e 500 mg de metronidazol TDS.

Métodos estatísticos:

Cálculo do tamanho da amostra:

De acordo com Chong et al, a taxa de apendicectomia negativa relatada com base no escore RIPASA foi de 14,7%. Portanto, esses 14,7% podem ser considerados como falha do tratamento cirúrgico devido a uma operação desnecessária e a eficácia do tratamento cirúrgico é de cerca de 85,3%.

A margem de não inferioridade para o estudo RIPASA-TWO será definida com base nessa taxa de falha do tratamento cirúrgico de 14,7%. O uso da margem de não inferioridade aprovada pela FDA de 50% de redução na eficácia ou 50% de aumento na taxa de falha dará à AMS uma taxa de falha aceitável de 22%. Assim, uma falha de tratamento para AMS entre 14-22% será considerada como confirmação de não inferioridade. Uma falha de tratamento inferior a 14% será considerada como superioridade. Portanto, com base em uma diferença na taxa de eficácia do tratamento de 7% (22% vs 14%), com um tamanho de amostra alimentado em 80% com significância de 5%, o tamanho da amostra necessário para mostrar não inferioridade é 91 em cada grupo. Assumindo uma taxa de abandono de 25%, o número total de pacientes a serem recrutados é de 228 pacientes, com base em um recrutamento de 1:1.

Todas as análises estatísticas serão realizadas usando o programa estatístico SPSS. Dados categóricos serão apresentados usando frequências e porcentagens. Dados contínuos serão apresentados como média ± DP. Todas as análises serão conduzidas com base no princípio de intenção de tratar e na análise por protocolo. A análise estatística para dados categóricos será realizada por meio do teste exato do Qui-quadrado. Diferenças entre grupos com variáveis ​​normalmente distribuídas serão testadas usando o teste t de amostra independente. Variáveis ​​sem distribuição normal serão testadas pelo teste de Wann-Whitney. A não inferioridade para AMS será testada usando testes unilaterais de Wald com um nível α de 0,05.

Duração do estudo:

Com base no estudo anterior, o recrutamento de 200 pacientes consecutivos com apendicite aguda levou mais de 8 meses. Metade desse grupo teve pontuação RIPASA de 7,5 a 11,5. Assim, para um tamanho de amostra de 228 para o estudo RIPASA-TWO, o tempo de recrutamento esperado é de cerca de 19 meses. Portanto, espera-se que o estudo seja concluído em 2 anos.

Análise Interina:

Uma análise intermediária será realizada em 2 pontos de tempo. Para alterações na sensibilidade antimicrobiana, a análise intermediária será realizada a cada 6 meses e quaisquer alterações serão discutidas com o Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados para alterações propostas no regime de antibióticos. A análise interina do estudo principal será realizada 1 ano após o recrutamento para avaliar a eficácia de segurança do estudo para garantir que não haja muitos pacientes desenvolvendo apendicite aguda complicada no braço AMS.

Consideração ética:

A aprovação ética do estudo foi concedida pelo Comitê de Ética e Pesquisa em Medicina e Saúde do Hospital RIPAS.