Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Blindedarmontsteking Behandeling zonder operatie (RIPASA-TWO)

Invoering:

Acute appendicitis is een van de meest voorkomende chirurgische noodgevallen, met een levenslange prevalentie van ongeveer 1 op 7. De incidentie is 1,5-1,9 per 1000 in een mannelijke en vrouwelijke populatie met ongeveer 1,4 keer meer bij mannen dan bij vrouwen.

Ondanks dat het een veel voorkomend probleem is, blijft acute appendicitis een moeilijke diagnose om vast te stellen, vooral bij jongeren, ouderen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Vertraging van de operatie kan appendiculaire perforatie en sepsis in gevaar brengen. Verminderde diagnostische nauwkeurigheid en vroege chirurgie riskeren een aanzienlijk hoog percentage negatieve appendicectomie van ongeveer 20-40%. De diagnostische nauwkeurigheid kan verder worden verbeterd door gebruik te maken van echografie of computertomografie. Deze modaliteiten zijn echter kostbaar en zijn mogelijk niet gemakkelijk beschikbaar wanneer dat nodig is.

Klinische voorspellingsregel (CPR) zoals de Alvarado-score, de gemodificeerde Alvarado-score en de RIPASA-score zijn ontwikkeld om de diagnostische nauwkeurigheid van acute appendicitis te verbeteren. Van Alvarado- en gemodificeerde Alvarado-scores is gemeld dat ze een zeer lage sensitiviteit en specificiteit hebben wanneer ze worden toegepast op een Aziatische bevolking met een geheel andere etnische afkomst en dieet. De RIPASA-score is dus speciaal ontwikkeld voor een Aziatische populatie en heeft naar verluidt een significant betere sensitiviteit (98%) en specificiteit (82%) dan de vorige twee scores. Sinds 2009 heeft de RIPASA-score een brede validatie ondergaan in verschillende populaties met een verschillende prevalentie van acute appendicitis over de hele wereld en rapporteerde een vergelijkbare hoge sensitiviteit en specificiteit.

De standaardbehandeling van acute appendicitis is sinds het einde van de 19e eeuw grotendeels onbetwist gebleven, grotendeels vanwege de overtuiging dat acute ongecompliceerde appendicitis, indien chirurgisch onbehandeld, zal evolueren naar perforatie en peritonitis met verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Bovendien gaat de huidige chirurgische behandeling van acute appendicitis gepaard met een onaanvaardbaar hoog aantal negatieve appendicectomieën van ongeveer 20-40% en significante postoperatieve complicaties.

Antibiotische niet-operatieve therapie van intra-abdominale sepsis is geaccepteerd als steunpilaartherapie voor een aandoening zoals diverticulitis. Sinds 2009 wordt antibiotische niet-operatieve therapie in toenemende mate voorgesteld als een alternatieve strategie voor vroege ongecompliceerde acute appendicitis (EuAA) en er is ook gerapporteerd dat het veilig en effectief is bij kinderen met acute appendicitis gecompliceerd door perforatie, abces of phlegmonvorming.

Ondanks meerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) en meta-analyses blijft de rol van antibiotica bij de behandeling van EuAA bij volwassenen controversieel. Vroege RCT's hebben de werkzaamheid van de behandeling voor de niet-operatieve managementstrategie (AMS) van EuAA met antibiotica gemeld van wel 88-91% met een recidiefpercentage van acute appendicitis van 13-14% bij een follow-up van 1 jaar. Meer recente RCT's die AMS vergelijken met chirurgische managementstrategie (SMS) hebben de non-inferioriteit van AMS ten opzichte van SMS niet kunnen bevestigen. Deze latere bevindingen werden ook ondersteund door meerdere recente meta-analyses. De discrepanties in gerapporteerde studies zijn te wijten aan een gebrek aan een aanvaardbare definitie van EuAA, wat de algemene aanbeveling was van alle recente meta-analyses. De NOTA-studie in 2014 meldde het gebruik van klinische voorspellingsregels zoals Acute Inflammatory Response (AIR)-score (gemiddelde score van 4,9) en Alvarado-score (gemiddelde score van 5,2) om hun groep met EuAA te definiëren, maar dit was slechts een prospectief cohortonderzoeksontwerp en de gebruikte gemiddelde score lag ver onder de drempel voor de diagnose van acute appendicitis.

De RIPASA-score biedt een scorebereik van 3,0-16,5 voor de diagnose van acute appendicitis. Een RIPASA-score van minder dan 7 wordt beschouwd als een lage kans op acute appendicitis en een RIPASA-score van meer dan 7,5 wordt beschouwd als een hoge kans op acute appendicitis. Het kan dus mogelijk zijn om op basis van hun RIPASA-scorebereik een groep patiënten met EuAA te identificeren die baat kunnen hebben bij AMS.

Deze studie-werkhypothese is dat de RIPASA-score als reanimatie een groep patiënten met een diagnose van EuAA kan bepalen die baat zal hebben bij AMS in plaats van SMS. Het primaire specifieke doel van deze studie is om de non-inferioriteitsstatus van AMS ten opzichte van SMS in EuAA te bevestigen. Secundaire specifieke doelen zijn het bepalen van het bereik van de RIPASA-score die kan worden beschouwd als een stevige diagnose van EuAA, wat beheer met AMS kan zijn in plaats van SMS, stap 3 impactanalyse van de RIPASA-score als reanimatie, en het verbeteren van patiëntresultaten in termen van het verminderen van onnodige negatieve blindedarmoperaties, ziekenhuisverblijf en complicaties die voortvloeien uit dergelijke operaties, en uiteindelijk financiële kostenbesparingen.

Methodologie:

Proefontwerp:

Deze studie, ook bekend als de RIPASA-TWO-studie, is opgezet als een single-center, open-label, non-inferioriteit, prospectieve RCT om 2 managementstrategieën te vergelijken voor vermoedelijke EuAA, AMS versus SMS, met behulp van de RIPASA-score om de groep patiënten met EuAA te identificeren en om de progressie van de ziekte en de leidende chirurgische beslissing te volgen op basis van de RIPASA-score van de deelnemers.

Bevolking en studieomgeving:

De studieomgeving zal plaatsvinden in het Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS) ziekenhuis, een tertiair verwijzingscentrum. Alle medewerkers van de afdeling Algemene Chirurgie (GS) en de afdeling Accident & Emergency (A&E) van het RIPAS-ziekenhuis zullen kort worden geïnformeerd over de opzet en het doel van de proef.

Werving:

Patiënten die zich op de spoedeisende hulp van het RIPAS-ziekenhuis presenteren met pijn in de rechter iliacale fossa, worden getriaged en gezien door de SEH-officier. De RIPASA-score wordt afgeleid. Patiënten met een RIPASA-score tussen 7,5 en 11,5 en die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria van de studie, zullen worden doorverwezen naar de dienstdoende chirurgische arts (MO) voor werving voor de RIPASA-TWO-studie. Antibiotica worden onthouden totdat patiënten zijn gezien door de dienstdoende chirurgische MO en de RIPASA-score is bevestigd. De chirurgische MO zal de patiënt en familie van de studie informeren en uitleggen en er zal een studie-informatieblad worden verstrekt. Na schriftelijke, ondertekende toestemming om te worden aangeworven voor de RIPASA-TWO-studie, worden patiënten gerandomiseerd naar een arm - AMS of SMS.

Verhulling van toewijzing:

Een variabele blokrandomiseringsreeks van 4,6 en 8 wordt gebruikt om deelnemers toe te wijzen aan AMS of SMS. Een webgebaseerd programma zal worden gebruikt en toegankelijk zijn via een beveiligde gebruikersnaam en wachtwoord om randomisatietoewijzing voor de aangeworven deelnemers te verkrijgen. Zodra de toewijzingscode voor randomisatie is gegeven, zal de chirurgische MO de behandeling toewijzen volgens de gerandomiseerde arm. Werving zal worden gestratificeerd naar twee RIPASA-scorebereiken, 7,5-9,5 en 10,0-11,5.

Leerprotocool:

De chirurgische MO/SMO logt in op de software voor randomisatietoewijzing om de arm en code voor randomisatietoewijzing te verkrijgen. De patiënt wordt dan opgenomen op de verpleegafdelingen van GS. Patiënten gerandomiseerd naar de AMS-arm krijgen de toegewezen antibioticabehandeling. Degenen die gerandomiseerd zijn naar de sms-arm, krijgen het gebruikelijke departementale antibioticabeleid van preoperatieve antibiotica voorafgaand aan appendicectomie.

Voor patiënten in de AMS-arm wordt de RIPASA-score na 24 uur herhaald om de progressie van de toestand van de patiënt te volgen. Als de RIPASA-score stabiel blijft of afneemt, gaat de patiënt door met de toegewezen intraveneuze (iv) antibioticabehandeling. Als de RIPASA-score stijgt maar onder de 11,5 blijft, kan het team dat voor de patiënt zorgt overwegen om verder onderzoek te laten uitvoeren, zoals echografie of CT-scan, maar patiënten zullen op dit moment doorgaan met het antibioticum. Als de RIPASA-score stijgt tot boven de 12, kan de chirurg een appendicectomie overwegen.

Voor patiënten in de AMS-arm die niet zijn overgestapt op een operatie, zullen ze 48 uur doorgaan met iv antibiotica en als de symptomen verbeteren met afnemende RIPASA-score tot onder 7,5, zal het antibioticum worden gewijzigd in orale route en zal de patiënt regelmatig worden gecontroleerd. Als de RIPASA-score onder de 5 komt, kan de patiënt worden overwogen voor ontslag en follow-up binnen 1 week in de kliniek met een oraal antibioticum gedurende in totaal 7 dagen.

Voor patiënten die gerandomiseerd zijn naar de SMS-arm, ondergaan patiënten een appendicectomie, tenzij hun herhaalde RIPASA-score daalt tot onder de 7,5 of als hun symptomen verbeteren. Voor deze patiënten blijven ze op intraveneuze antibiotica en zullen na 48 uur worden overgeschakeld op orale toediening. Als de RIPASA-score onder de 5 komt, kan de patiënt worden overwogen voor ontslag en follow-up binnen 1 week in de kliniek met een oraal antibioticum gedurende in totaal 7 dagen.

Antibiotica:

Intraveneus amikacine 15 mg/kg/dag verdeeld over 3 doses gedurende 48 uur zal het voorkeursantibioticum zijn voor de RIPASA-TWO-studie en is gebaseerd op de microbiële antibioticagevoeligheid van pus-uitstrijkjes genomen voor alle blindedarmoperaties van het voorgaande jaar (2016). Na 48 uur wordt dit omgezet in oraal ciprofloxacine 500 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen. Voor patiënten die zijn toegewezen aan de SMS-arm, is het antibioticabeleid van de afdeling gericht op een preoperatieve antibioticacombinatie van intraveneus cefuroxim 1,5 g TDS en 500 mg metronidazol TDS.

Statistische methoden:

Berekening van de steekproefomvang:

Volgens Chong et al was het gerapporteerde negatieve appendicectomiepercentage op basis van de RIPASA-score 14,7%. Vandaar dat deze 14,7% kan worden beschouwd als mislukte chirurgische behandeling als gevolg van een onnodige operatie en de doeltreffendheid van de chirurgische behandeling is ongeveer 85,3%.

De non-inferioriteitsmarge voor de RIPASA-TWO-studie zal worden vastgesteld op basis van dit faalpercentage van de chirurgische behandeling van 14,7%. Het gebruik van de door de FDA goedgekeurde non-inferioriteitsmarge van 50% reductie in werkzaamheid of 50% toename in faalpercentage geeft AMS een acceptabel faalpercentage van 22%. Aldus zal een behandelingsfalen voor AMS tussen 14-22% worden beschouwd als een bevestiging van non-inferioriteit. Een behandelingsfalen van minder dan 14% wordt als superioriteit beschouwd. Dus op basis van een verschil in werkzaamheidspercentage van de behandeling van 7% (22% versus 14%), met een steekproefomvang van 80% bij een significantie van 5%, is de steekproefomvang die nodig is om non-inferioriteit aan te tonen 91 in elke groep. Uitgaande van een uitvalpercentage van 25%, is het totale aantal patiënten dat moet worden geworven 228 patiënten, gebaseerd op een 1:1-werving.

Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van het statistische programma SPSS. Categorische gegevens zullen worden gepresenteerd met behulp van frequenties en percentages. Continue gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD. Alle analyses worden uitgevoerd op basis van het intention-to-treat-principe en analyse per protocol. Statistische analyse voor categorische gegevens zal worden uitgevoerd met behulp van Chi Square exact-test. Verschillen tussen groepen met normaal verdeelde variabelen worden getoetst met behulp van een Independent Sample T-toets. Variabelen zonder normale verdeling worden getest met de Wann-Whitney-test. Non-inferioriteit voor AMS wordt getest met behulp van eenzijdige Wald-testen met een α-niveau van 0,05.

Studieduur:

Op basis van de vorige studie duurde de rekrutering van 200 opeenvolgende patiënten met acute appendicitis meer dan 8 maanden. De helft van deze groep had een RIPASA-score van 7,5 tot 11,5. Dus voor een steekproefomvang van 228 voor de RIPASA-TWO-studie is de verwachte wervingstijd ongeveer 19 maanden. Het onderzoek zal daarom naar verwachting binnen 2 jaar worden afgerond.

tussentijdse analyse:

Op 2 tijdstippen wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd. Voor veranderingen in antimicrobiële gevoeligheid zal de tussentijdse analyse om de 6 maanden worden uitgevoerd en eventuele wijzigingen zullen worden besproken met de Data Safety Monitoring Board voor voorgestelde wijzigingen in het antibioticaregime. De tussentijdse analyse van de hoofdstudie zal 1 jaar na rekrutering worden uitgevoerd om de veiligheid van de studie te beoordelen om ervoor te zorgen dat niet te veel patiënten gecompliceerde acute appendicitis in de AMS-arm ontwikkelen.

Ethische overweging:

Ethische goedkeuring voor de studie is verleend door de Medical and Health Research and Ethics Committee in het RIPAS-ziekenhuis.