Raja Isteri Pengiran Anak Saleha vakbélgyulladás kezelése műtét nélkül (RIPASA-TWO)

Bevezetés:

Az akut vakbélgyulladás az egyik leggyakoribb sebészeti vészhelyzet, életprevalenciája körülbelül 1:7. Az incidencia 1,5-1,9/1000 férfi és női populációban, körülbelül 1,4-szer nagyobb a férfiaknál, mint a nőknél.

Annak ellenére, hogy gyakori probléma, az akut vakbélgyulladás továbbra is nehezen felállítható diagnózis, különösen fiatalok, idősek és reproduktív korú nők esetében. A műtét késése a appendicularis perforációt és a szepszist veszélyeztetheti. Csökkentett diagnosztikai pontosság és korai műtéti kockázat jelentősen magas, körülbelül 20-40%-os negatív vakbéleltávolítási arány. A diagnosztikai pontosság tovább javítható ultrahanggal vagy számítógépes tomográfiával. Ezek a módozatok azonban költségesek, és szükség esetén nem könnyen elérhetők.

A klinikai előrejelzési szabályt (CPR), például az Alvarado pontszámot, a módosított Alvarado pontszámot és a RIPASA pontszámot az akut vakbélgyulladás diagnosztikai pontosságának javítására fejlesztették ki. Az Alvarado és a Módosított Alvarado pontszámokról beszámoltak arról, hogy nagyon alacsony érzékenységgel és specifikussággal rendelkeznek, ha teljesen eltérő etnikai származású és étrenddel rendelkező ázsiai populációra alkalmazzák. Így a RIPASA pontszámot kifejezetten ázsiai populációra fejlesztették ki, és a jelentések szerint szignifikánsan jobb érzékenységgel (98%) és specificitással (82%) rendelkezik az előző két pontszámhoz képest. 2009 óta a RIPASA pontszámot széles körben validálták különböző populációs helyzetekben, az akut vakbélgyulladás eltérő prevalenciájával szerte a világon, és hasonlóan magas érzékenységről és specifitásról számoltak be.

Az akut vakbélgyulladás szokásos kezelése a 19. század vége óta nagyrészt megkérdőjelezhetetlen maradt, főként annak a hitnek köszönhetően, hogy ha nem kezelik sebészileg, az akut, szövődménymentes vakbélgyulladás perforációvá és hashártyagyulladásig terjed, megnövekedett morbiditás és mortalitás mellett. Ezen túlmenően az akut vakbélgyulladás jelenlegi sebészeti kezelése elfogadhatatlanul magas, körülbelül 20-40%-os negatív apendicectomiával és jelentős posztoperatív szövődményekkel jár.

Az intraabdominalis szepszis antibiotikumos, nem műtéti kezelését olyan állapotok fő terápiájaként fogadták el, mint a divertikulitisz. 2009 óta egyre gyakrabban javasolják az antibiotikum nem műtéti terápiát a korai szövődménymentes akut vakbélgyulladás (EuAA) alternatív stratégiájaként, és arról is beszámoltak, hogy biztonságos és hatékony a perforáció, tályog vagy flegmonképződéssel szövődött akut vakbélgyulladásban szenvedő gyermekeknél.

A többszörös randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) és metaanalízis ellenére azonban az antibiotikumok szerepe az EuAA kezelésében felnőtteknél továbbra is ellentmondásos. A korai RCT-k 88-91%-os kezelési hatékonyságról számoltak be az EuAA antibiotikumos nem-operatív kezelési stratégiája (AMS) esetében, az akut vakbélgyulladás kiújulási aránya pedig 13-14% volt 1 éves követés után. Az újabb RCT-k, amelyek az AMS-t és a sebészeti kezelési stratégiát (SMS) hasonlították össze, nem tudták megerősíteni, hogy az AMS nem rosszabb, mint az SMS. Ezeket a későbbi megállapításokat több közelmúltbeli metaanalízis is alátámasztotta. A közölt tanulmányok eltérései az EuAA elfogadható definíciójának hiányából fakadnak, amely az összes közelmúltbeli metaanalízis általános ajánlása volt. A 2014-es NOTA-tanulmány klinikai előrejelzési szabályokról számolt be, mint például az akut gyulladásos válasz (AIR) pontszám (átlagos pontszám 4,9) és az Alvarado pontszám (átlagos pontszám 5,2) az EuAA-val rendelkező csoport meghatározásához, de ez csak egy prospektív kohorsz vizsgálati terv volt. és a használt átlagpontszám jóval az akut vakbélgyulladás diagnosztizálásához szükséges küszöb alatt volt.

A RIPASA Score 3,0 és 16,5 közötti pontszámot biztosít az akut vakbélgyulladás diagnosztizálására. A 7-nél kisebb RIPASA-pontszám alacsony valószínűségű akut vakbélgyulladásnak, a 7,5-nél nagyobb RIPASA-pontszám pedig az akut vakbélgyulladás nagy valószínűségének tekinthető. Így lehetséges lehet az EuAA-ban szenvedő betegek azon csoportjának azonosítása a RIPASA-pontszámuk alapján, akik számára előnyös lehet az AMS.

Ez a tanulmány-munkahipotézis az, hogy a RIPASA pontszám mint CPR meghatározhatja az EuAA-val diagnosztizált betegek azon csoportját, akik számára az AMS javára válik az SMS helyett. Ennek a tanulmánynak az elsődleges célja annak megerősítése, hogy az AMS nem alacsonyabb szintű, mint az SMS-ben az EuAA-ban. Másodlagos specifikus célok a RIPASA pontszám azon tartományának meghatározása, amely az EuAA szilárd diagnózisának tekinthető, és amely inkább AMS-sel, mint SMS-sel kezelhető, a RIPASA pontszám 3. lépés hatáselemzése CPR-ként, és a betegek kimenetelének javítása a csökkenti a szükségtelen negatív vakbéleltávolítási arányt, a kórházi tartózkodást és az ilyen műtétekből származó szövődményeket, és végső soron pénzügyi költségmegtakarítást.

Módszertan:

Próba tervezés:

Ez a RIPASA-TWO néven is ismert vizsgálat egyetlen központként, nyílt, nem alsóbbrendű, leendő RCT-ként készült, hogy összehasonlítsa a gyanús EuAA, AMS és SMS 2 kezelési stratégiáját, a RIPASA pontszám segítségével az EuAA-ban szenvedő betegek csoportjának azonosítására. valamint a betegség progressziójának nyomon követése és a műtéti döntés iránymutatása a résztvevők RIPASA-pontszáma alapján.

Népesség és tanulmányi környezet:

A vizsgálat helyszíne a Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS) Kórház, egy felsőfokú beutalási központ. A RIPAS Kórház Általános Sebészeti Osztályának (GS) és Baleseti és Sürgősségi Osztályának (A&E) minden munkatársa röviden tájékoztatja a vizsgálat tervét és célját.

Toborzás:

A RIPAS Kórház A&E Osztályán jobb csípőfájdalmakkal jelentkező betegeket a mentőtiszt megvizsgálja és látja. A RIPASA pontszám kiszámításra kerül. A 7,5 és 11,5 közötti RIPASA-pontszámú betegeket, akik megfelelnek a vizsgálatba való felvételi és kizárási kritériumoknak, az ügyeletes sebészorvoshoz (MO) irányítják a RIPASA-TWO vizsgálatba való felvétel céljából. Az antibiotikumokat mindaddig visszatartják, amíg a sebészi ügyeletes MO meg nem látja a betegeket, és meg nem erősítik a RIPASA pontszámot. A Sebészeti MO tájékoztatja és elmagyarázza a pácienst és a családját a vizsgálatról, valamint a vizsgálati tájékoztatót is átadják. A RIPASA-TWO vizsgálatba való felvételéhez írásban aláírt beleegyezést követően a betegeket véletlenszerűen besorolják valamelyik karba – AMS vagy SMS.

Titkosított elhelyezés:

A résztvevők AMS-hez vagy SMS-hez való hozzárendeléséhez 4, 6 és 8 változó blokk véletlenszerűsítési szekvenciát használunk. Egy web-alapú program kerül felhasználásra, amely biztonságos felhasználónévvel és jelszóval érhető el, hogy véletlenszerű kiosztást kapjon a toborzott résztvevők számára. A randomizációs kiosztási kód megadása után a sebészi MO kiosztja a kezelést a randomizált karnak megfelelően. A toborzás két RIPASA-pontszámra, 7,5–9,5 és 10,0–11,5 pontra lesz rétegezve.

Vizsgálati protokoll:

A sebészeti MO/SMO bejelentkezik a véletlenszerű kiosztási szoftverbe, hogy megszerezze a véletlenszerű kiosztási kart és kódot. A beteg ezután a GS fekvőbeteg osztályokra kerül. Az AMS-karba randomizált betegek a kijelölt antibiotikum-kezelést kapják. Az SMS-karba véletlenszerűen besorolt ​​személyek a vakbélműtét előtt megkapják a preoperatív antibiotikumokra vonatkozó szokásos osztálybeli antibiotikum szabályzatot.

Az AMS-karba tartozó betegek esetében a RIPASA pontszámot meg kell ismételni a beteg állapotának 24 óra elteltével történő előrehaladásának nyomon követése érdekében. Ha a RIPASA pontszám stabil marad vagy csökken, a beteg folytatja a kiosztott intravénás (iv) antibiotikus kezelést. Ha a RIPASA pontszám növekszik, de 11,5 alatt marad, a beteget gondozó csapat fontolóra veheti további vizsgálatok, például ultrahang vagy CT-vizsgálat elrendelését, de a betegek ezen a ponton folytatják az antibiotikumot. Ha a RIPASA pontszám 12 fölé emelkedik, a sebész megfontolhatja a vakbéleltávolítást.

Azok az AMS-karban lévő betegek, akik nem tértek át a műtétre, 48 órán keresztül folytatják az intravénás antibiotikum kezelést, és ha a tünetek a RIPASA-pontszám 7,5 alá csökkenésével javulnak, az antibiotikumot orálisra váltják, és a beteget rendszeresen ellenőrizni fogják. Ha a RIPASA pontszám 5 alá csökken, a beteg elbocsátása és utánkövetése 1 héten belül a klinikán, orális antibiotikummal összesen 7 napon át mérlegelhető.

Az SMS-karba randomizált betegek esetében vakbélműtétet végeznek, kivéve, ha ismételt RIPASA-pontszámuk 7,5 alá csökken, vagy ha tüneteik javultak. Ezeknél a betegeknél továbbra is iv. antibiotikumot kapnak, és 48 óra elteltével szájon át szedik őket. Ha a RIPASA pontszám 5 alá csökken, a beteg elbocsátása és utánkövetése 1 héten belül a klinikán, orális antibiotikummal összesen 7 napon át mérlegelhető.

Antibiotikum:

Az intravénás Amikacin 15 mg/ttkg/nap, 3 adagra osztva 48 órán keresztül, a választott antibiotikum lesz a RIPASA-TWO vizsgálatban, és az előző év (2016) összes vakbéleltávolításánál vett gennykenetből származó mikrobiális antibiotikum-érzékenységen alapul. 48 óra elteltével ez 7 napig napi 500 mg-os orális ciprofloxacinná alakul át. Az SMS-karba beosztott betegek esetében az osztály antibiotikum-szabályzata intravénás cefuroxim 1,5 g TDS és 500 mg metronidazol TDS preoperatív antibiotikum-kombinációjára vonatkozik.

Statisztikai módszerek:

Mintaméret számítás:

Chong és munkatársai szerint a RIPASA pontszám alapján a negatív vakbéleltávolítási arány 14,7% volt. Így ez a 14,7% egy szükségtelen műtét miatti sebészi kezelési kudarcnak tekinthető, és a műtéti kezelés hatékonysága körülbelül 85,3%.

A RIPASA-TWO vizsgálat non-inferiority marginját a 14,7%-os sebészeti kezelés sikertelenségi aránya alapján határozzák meg. Az FDA által jóváhagyott, a hatékonyság 50%-os csökkenése vagy a meghibásodási arány 50%-os növekedése szerinti nem inferioritási ráta alkalmazása 22%-os elfogadható hibaarányt biztosít az AMS-nek. Így az AMS kezelésének 14-22% közötti sikertelensége a nem inferioritás megerősítésének minősül. A 14%-nál kisebb kezelési sikertelenség jobbnak minősül. Ennélfogva a kezelés hatékonyságának 7%-os különbsége (22% vs 14%) alapján, 80%-os mintamérettel 5%-os szignifikancia mellett, a nem-inferioritás kimutatásához szükséges mintanagyság 91 minden csoportban. 25%-os lemorzsolódást feltételezve, 1:1 arányú toborzás alapján összesen 228 beteget kellett toborozni.

Minden statisztikai elemzés az SPSS statisztikai program segítségével történik. A kategorikus adatok gyakoriságok és százalékok használatával kerülnek bemutatásra. A folyamatos adatok átlag ± SD formában jelennek meg. Minden elemzés a kezelési szándék elve és a protokollonkénti elemzés alapján történik. A kategorikus adatok statisztikai elemzése Chi Square egzakt teszttel történik. A normál eloszlású változókkal rendelkező csoportok közötti különbségeket független mintás t-próbával teszteljük. A normál eloszlás nélküli változókat Wann-Whitney teszttel teszteljük. Az AMS nem-inferioritását egyoldalas Wald-teszttel tesztelik, 0,05-ös α-szinttel.

A tanulmány időtartama:

Az előző vizsgálat alapján 200 egymást követő, akut vakbélgyulladásban szenvedő beteg toborzása több mint 8 hónapig tartott. Ennek a csoportnak a fele 7,5 és 11,5 közötti RIPASA-pontszámot ért el. Így a RIPASA-TWO vizsgálat 228 fős mintájánál a toborzás várható ideje körülbelül 19 hónap. Ezért a tanulmány várhatóan 2 éven belül befejeződik.

Időközi elemzés:

Egy időközi elemzést 2 időpontban végeznek el. Az antimikrobiális érzékenység változásai esetén az időközi elemzést 6 havonta végzik el, és minden változást megvitatnak az Adatbiztonsági Ellenőrző Testülettel az antibiotikum-kezelés javasolt módosítása érdekében. A fő vizsgálat közbenső elemzését a felvételt követő 1 év elteltével végzik el, hogy felmérjék a vizsgálat biztonságosságát annak biztosítására, hogy ne alakuljon ki túl sok betegnél bonyolult akut vakbélgyulladás az AMS-karon.

Etikai megfontolások:

A vizsgálat etikai jóváhagyását a RIPAS Kórház Orvosi és Egészségügyi Kutatási és Etikai Bizottsága adta meg.