Raja Isteri Pengiran Anak Saleha blindtarmbetennelse behandling uten operasjon (RIPASA-TWO)

Introduksjon:

Akutt blindtarmbetennelse er en av de vanligste kirurgiske nødstilfellene, med en livstidsprevalens på ca. 1 av 7. Forekomsten er 1,5-1,9 per 1000 i en mannlig og kvinnelig befolkning med ca. 1,4 ganger høyere hos menn enn hos kvinner.

Til tross for at det er et vanlig problem, er akutt blindtarmbetennelse fortsatt en vanskelig diagnose å etablere, spesielt hos unge, eldre og kvinner i reproduktiv alder. Forsinket operasjon kan risikere blindtarmsperforering og sepsis. Redusert diagnostisk nøyaktighet og tidlig operasjon risikerer signifikant høy negativ blindtarmsoperasjonsrate på ca. 20-40 %. Diagnostisk nøyaktighet kan forbedres ytterligere ved å bruke ultralyd eller computertomografi. Disse modalitetene er imidlertid kostbare og er kanskje ikke lett tilgjengelige ved behov.

Klinisk prediksjonsregel (HLR) som Alvarado-skåre, den modifiserte Alvarado-skåren og RIPASA-skåren er utviklet for å forbedre den diagnostiske nøyaktigheten av akutt blindtarmbetennelse. Alvarado og modifiserte Alvarado-skårer har blitt rapportert å ha svært lav sensitivitet og spesifisitet når de brukes på en asiatisk befolkning med en helt annen etnisk opprinnelse og diett. Dermed ble RIPASA-score utviklet spesifikt for en asiatisk befolkning og har blitt rapportert å ha en betydelig bedre sensitivitet (98 %) og spesifisitet (82 %) i forhold til de to tidligere skårene. Siden 2009 har RIPASA-poengsummen gjennomgått bred validering i ulike befolkningsmiljøer med ulik forekomst av akutt blindtarmbetennelse over hele verden og rapportert tilsvarende høy sensitivitet og spesifisitet.

Standardbehandlingen av akutt blindtarmbetennelse har stort sett vært uimotsagt siden slutten av 1800-tallet, hovedsakelig på grunn av troen på at hvis den ikke behandles kirurgisk, vil akutt ukomplisert blindtarmbetennelse utvikle seg til perforasjon og peritonitt med økt sykelighet og dødelighet. Videre er dagens kirurgiske behandling av akutt blindtarmbetennelse assosiert med en uakseptabelt høy negativ blindtarmsoperasjonsrate på ca. 20-40 % og betydelige postoperative komplikasjoner.

Antibiotisk ikke-operativ behandling av intraabdominal sepsis har blitt akseptert som hovedterapi for en tilstand som divertikulitt. Siden 2009 har antibiotika ikke-operativ terapi i økende grad blitt foreslått som en alternativ strategi for tidlig ukomplisert akutt blindtarmbetennelse (EuAA) og har også blitt rapportert å være trygg og effektiv hos barn med akutt blindtarmbetennelse komplisert av perforering, abscess eller flegmondannelse.

Til tross for flere randomiserte kontrollerte studier (RCT) og metaanalyser, er imidlertid antibiotikas rolle i behandlingen av EuAA hos voksne fortsatt kontroversiell. Tidlige RCT-er har rapportert behandlingseffekt for ikke-operativ styringsstrategi for antibiotika (AMS) av EuAA så høy som 88-91 % med en tilbakefallsrate av akutt blindtarmbetennelse på 13-14 % ved 1-års oppfølging. Nyere RCT-er som sammenligner AMS versus kirurgisk ledelsesstrategi (SMS) har ikke vært i stand til å bekrefte at AMS ikke er mindreverdig enn SMS. Disse senere funnene ble også støttet av flere nyere metaanalyser. Avvikene i rapporterte studier skyldes mangel på en god definisjon av EuAA, som var den vanlige anbefalingen fra alle de siste metaanalysene. NOTA-studien i 2014 rapporterte å bruke kliniske prediksjonsregler som Acute Inflammatory Response (AIR) score (gjennomsnittlig poengsum på 4,9) og Alvarado score (gjennomsnittlig poengsum på 5,2) for å definere gruppen deres med EuAA, men dette var bare et prospektivt kohortstudiedesign. og gjennomsnittsskåren som ble brukt var godt under terskelen for å diagnostisere akutt blindtarmbetennelse.

RIPASA-score gir et område med poengsum fra 3,0-16,5 for diagnostisering av akutt blindtarmbetennelse. RIPASA-score mindre enn 7 anses å ha lav sannsynlighet for akutt blindtarmbetennelse og RIPASA-score mer enn 7,5 anses som høy sannsynlighet for akutt blindtarmbetennelse. Dermed kan det være mulig å identifisere en gruppe pasienter med EuAA basert på deres RIPASA-poengsum som kan ha nytte av AMS.

Denne studie-arbeidshypotesen er at RIPASA-score som HLR kan bestemme en gruppe pasienter med diagnosen EuAA, som vil ha nytte av AMS i stedet for SMS. Det primære spesifikke målet med denne studien er å bekrefte ikke-mindreverdighetsstatusen til AMS over SMS i EuAA. Sekundære spesifikke mål er å bestemme rekkevidden av RIPASA-score som kan betraktes som å gi en sikker diagnose av EuAA som kan være behandling med AMS i stedet for SMS, trinn 3 konsekvensanalyse av RIPASA-score som en HLR, og forbedre pasientresultatene mht. redusere unødvendig negativ blindtarmsoperasjon, sykehusopphold og komplikasjoner som oppstår ved slik operasjon, og til slutt økonomiske kostnadsbesparelser.

Metodikk:

Prøvedesign:

Denne studien, også kjent som RIPASA-TWO-studien, er designet som et enkeltsenter, åpent, ikke-underordnet, prospektivt RCT for å sammenligne 2 håndteringsstrategier for mistenkt EuAA, AMS versus SMS, ved å bruke RIPASA-score for å identifisere gruppen pasienter med EuAA og å overvåke utviklingen av sykdommen og veiledende kirurgisk beslutning basert på deltakernes RIPASA-score.

Befolkning og studiemiljø:

Studiemiljøet vil være basert på Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS) sykehus, et tertiært henvisningssenter. Alle ansatte ved avdelingen for generell kirurgi (GS) og Accident & Emergency (A&E) avdelingen ved RIPAS sykehus vil gi kort informasjon om utformingen og formålet med forsøket.

Rekruttering:

Pasienter som oppsøker akuttmottaket ved RIPAS sykehus med smerter i høyre iliac fossa vil bli triagert og sett av legevakten. RIPASA-poengsum vil bli utledet. Pasienter med RIPASA-skåre mellom 7,5 og 11,5 og som tilfredsstiller studiens inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli henvist til vaktlege (MO) for rekruttering til RIPASA-TWO-studien. Antibiotika vil bli holdt tilbake inntil pasientene har blitt sett av vakthavende kirurgisk MO og RIPASA-skåren er bekreftet. Den kirurgiske MO vil informere og forklare pasienten og familien om studien, og et studieinformasjonsark vil bli gitt. Etter skriftlig signert samtykke til å bli rekruttert til RIPASA-TWO studien, vil pasienter bli randomisert til enten armer - AMS eller SMS.

Tildelingsskjul:

En variabel blokkrandomiseringssekvens på 4,6 og 8 vil bli brukt for å tildele deltakere til enten AMS eller SMS. Et nettbasert program vil bli brukt og tilgjengelig via sikret brukernavn og passord, for å oppnå randomiseringstildeling for de rekrutterte deltakerne. Når randomiseringstildelingskoden er gitt, vil den kirurgiske MO tildele behandlingen i henhold til den randomiserte armen. Rekrutteringen vil bli stratifisert til to RIPASA-poengintervaller, 7,5-9,5 og 10,0-11,5.

Studieprotokoll:

Den kirurgiske MO/SMO vil logge inn på randomiseringstildelingsprogramvaren for å få tak i randomiseringstildelingsarmen og koden. Pasienten legges deretter inn på GS døgnavdelinger. Pasienter randomisert til AMS-armen vil motta den tildelte antibiotikabehandlingen. De som er randomisert til SMS-armen vil motta den vanlige avdelingens antibiotikapolicy med preoperativ antibiotika før blindtarmsoperasjon.

For pasienter i AMS-armen vil RIPASA-skåren gjentas for å overvåke utviklingen av pasientens tilstand etter 24 timer. Hvis RIPASA-skåren forblir stabil eller synkende, vil pasienten fortsette på den tildelte intravenøse (iv) antibiotikabehandlingen. Hvis RIPASA-skåren øker, men forblir under 11,5, kan teamet som tar vare på pasienten vurdere å bestille ytterligere undersøkelser som ultralyd eller CT-skanning, men pasientene vil fortsette på dette tidspunktet med antibiotika. Hvis RIPASA-skåren øker til over 12, kan kirurgen vurdere blindtarmsoperasjon.

For pasienter i AMS-armen som ikke har gått over til operasjon, vil de fortsette med iv antibiotika i 48 timer, og hvis symptomene ble bedre med synkende RIPASA-score til under 7,5, vil antibiotikaen endres til oral vei og pasienten overvåkes regelmessig. Dersom RIPASA-score går under 5, kan pasienten vurderes for utskrivning og oppfølging om 1 uke i klinikken med oralt antibiotika i totalt 7 dager.

For pasienter som er randomisert til SMS-armen, vil pasienter gjennomgå blindtarmsoperasjon, med mindre deres gjentatte RIPASA-score reduseres til under 7,5 eller hvis symptomene deres forbedres. For disse pasientene vil de forbli på iv antibiotika og vil bli endret til oral administrering etter 48 timer. Dersom RIPASA-score går under 5, kan pasienten vurderes for utskrivning og oppfølging om 1 uke i klinikken med oralt antibiotika i totalt 7 dager.

Antibiotika:

Intravenøs Amikacin 15mg/kg/dag fordelt på 3 doser i 48 timer vil være det foretrukne antibiotikumet for RIPASA-TWO-studien og er basert på den mikrobielle antibiotikasensitiviteten fra pussvabber tatt for all blindtarmsoperasjon fra året før (2016). Etter 48 timer vil dette bli konvertert til oral ciprofloxacin 500mg bd i 7 dager. For pasienter som er allokert til SMS-armen, er avdelingens antibiotikapolicy for en preoperativ antibiotikakombinasjon av intravenøs Cefuroxime 1,5 g TDS og 500 mg metronidazol TDS.

Statistiske metoder:

Eksempelstørrelsesberegning:

I følge Chong et al var den rapporterte negative blindtarmsoperasjonsraten basert på RIPASA-score 14,7 %. Derfor kan disse 14,7 % betraktes som kirurgisk behandlingssvikt på grunn av en unødvendig operasjon, og den kirurgiske behandlingens effektivitet er omtrent 85,3 %.

Non-inferioritetsmarginen for RIPASA-TWO-studien vil bli satt basert på denne kirurgiske behandlingssviktfrekvensen på 14,7 %. Bruk av den FDA-godkjente non-inferiority marginen på 50 % reduksjon i effektivitet eller 50 % økning i feilfrekvens vil gi AMS en akseptabel feilrate på 22 %. En behandlingssvikt for AMS mellom 14-22 % vil derfor bli betraktet som en bekreftelse på non-inferiority. En behandlingssvikt på mindre enn 14 % vil bli vurdert som overlegenhet. Basert på en forskjell i behandlingseffektivitet på 7 % (22 % vs 14 %), med en prøvestørrelse på 80 % ved 5 % signifikans, er prøvestørrelsen som er nødvendig for å vise non-inferioritet 91 i hver gruppe. Forutsatt et frafall på 25 %, er det totale antallet pasienter som trengs for å rekrutteres 228 pasienter, basert på en 1:1 rekruttering.

All statistisk analyse vil bli utført ved hjelp av SPSS statistiske program. Kategoriske data vil bli presentert ved bruk av frekvenser og prosenter. Kontinuerlige data vil bli presentert som gjennomsnitt ± SD. All analyse vil bli utført basert på intention-to-treat-prinsippet og per-protokoll-analyse. Statistisk analyse for kategoriske data vil bli utført ved å bruke Chi Square eksakt test. Forskjeller mellom grupper med normalfordelte variabler vil bli testet ved hjelp av uavhengig sample t-test. Variabler uten normalfordeling vil bli testet med Wann-Whitney-testen. Non-inferioritet for AMS vil bli testet ved bruk av ensidige Wald-tester med et α-nivå på 0,05.

Varighet av studiet:

Basert på forrige studie tok rekrutteringen av 200 påfølgende pasienter med akutt blindtarmbetennelse over 8 måneder. Halvparten av denne gruppen hadde RIPASA-score fra 7,5 til 11,5. For en prøvestørrelse på 228 for RIPASA-TWO-forsøket er forventet rekrutteringstid ca. 19 måneder. Derfor forventes studien å fullføres innen 2 år.

Midlertidig analyse:

En foreløpig analyse vil bli gjennomført på 2 tidspunkter. For endringer i antimikrobiell sensitivitet vil interimanalysen bli utført hver 6. måned, og eventuelle endringer vil bli diskutert med Data Safety Monitoring Board for foreslåtte endringer i antibiotikaregimet. Hovedstudiens interimanalyse vil bli utført 1 år etter rekruttering for å vurdere sikkerhetseffekten av studien for å sikre at ikke for mange pasienter utvikler komplisert akutt blindtarmbetennelse i AMS-armen.

Etisk vurdering:

Etikkgodkjenning for studien er gitt av Medisinsk og helseforsknings- og etikkkomité basert på RIPAS sykehus.