Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Trattamento dell'appendicite senza operazione (RIPASA-TWO)

Introduzione:

L'appendicite acuta è una delle emergenze chirurgiche più comuni, con una prevalenza una tantum di circa 1 su 7. L'incidenza è di 1,5-1,9 per 1000 in una popolazione maschile e femminile con circa 1,4 volte maggiore negli uomini rispetto alle donne.

Nonostante sia un problema comune, l'appendicite acuta rimane una diagnosi difficile da stabilire, in particolare nei giovani, negli anziani e nelle donne in età riproduttiva. Il ritardo nell'intervento chirurgico può comportare il rischio di perforazione appendicolare e sepsi. La ridotta accuratezza diagnostica e l'intervento chirurgico precoce rischiano un tasso di appendicectomia negativa significativamente elevato di circa il 20-40%. L'accuratezza diagnostica può essere ulteriormente migliorata utilizzando l'ecografia o la tomografia computerizzata. Tuttavia, queste modalità sono costose e potrebbero non essere facilmente disponibili quando necessario.

La regola di previsione clinica (CPR) come il punteggio Alvarado, il punteggio Alvarado modificato e il punteggio RIPASA sono stati sviluppati per migliorare l'accuratezza diagnostica dell'appendicite acuta. È stato riportato che i punteggi Alvarado e Alvarado modificato hanno sensibilità e specificità molto basse se applicati a una popolazione asiatica con un'origine etnica e una dieta completamente diverse. Pertanto, il punteggio RIPASA è stato sviluppato specificamente per una popolazione asiatica ed è stato riportato che ha una sensibilità (98%) e una specificità (82%) significativamente migliori rispetto ai due punteggi precedenti. Dal 2009, il punteggio RIPASA ha subito un'ampia convalida in diversi contesti di popolazione con una diversa prevalenza di appendicite acuta in tutto il mondo e ha riportato sensibilità e specificità altrettanto elevate.

La gestione standard dell'appendicite acuta è rimasta in gran parte incontrastata dalla fine del XIX secolo, in gran parte a causa della convinzione che, se non trattata chirurgicamente, l'appendicite acuta non complicata progredirà fino alla perforazione e alla peritonite con aumento della morbilità e della mortalità. Inoltre, l'attuale gestione chirurgica dell'appendicite acuta è associata a un tasso di appendicectomia negativa inaccettabilmente elevato di circa il 20-40% e a complicanze postoperatorie significative.

La terapia antibiotica non chirurgica della sepsi intra-addominale è stata accettata come terapia principale per una condizione come la diverticolite. Dal 2009, la terapia antibiotica non chirurgica è stata sempre più proposta come strategia alternativa per l'appendicite acuta non complicata precoce (EuAA) ed è stata anche segnalata come sicura ed efficace nei bambini con appendicite acuta complicata da perforazione, ascessi o formazione di flemmone.

Tuttavia, nonostante molteplici studi randomizzati controllati (RCT) e meta-analisi, il ruolo degli antibiotici nella gestione dell'EuAA negli adulti rimane controverso. I primi RCT hanno riportato un'efficacia del trattamento per la strategia di gestione non operativa degli antibiotici (AMS) di EuAA fino all'88-91% con un tasso di recidiva di appendicite acuta al 13-14% a 1 anno di follow-up. RCT più recenti che confrontano AMS rispetto alla strategia di gestione chirurgica (SMS) non sono stati in grado di confermare la non inferiorità di AMS rispetto a SMS. Questi risultati successivi sono stati supportati anche da molteplici meta-analisi recenti. Le discrepanze negli studi riportati sono dovute alla mancanza di una definizione accettabile di EuAA, che era la raccomandazione comune di tutte le recenti meta-analisi. Lo studio NOTA nel 2014 ha riferito di utilizzare regole di previsione clinica come il punteggio di risposta infiammatoria acuta (AIR) (punteggio medio di 4,9) e il punteggio Alvarado (punteggio medio di 5,2) per definire il loro gruppo con EuAA, ma questo era solo un progetto di studio prospettico di coorte e il punteggio medio utilizzato era ben al di sotto della soglia per la diagnosi di appendicite acuta.

Il punteggio RIPASA fornisce una gamma di punteggi da 3,0 a 16,5 per la diagnosi di appendicite acuta. Un punteggio RIPASA inferiore a 7 è considerato avere una bassa probabilità di appendicite acuta e un punteggio RIPASA superiore a 7,5 è considerato un'alta probabilità di appendicite acuta. Pertanto potrebbe essere possibile identificare un gruppo di pazienti con EuAA in base al loro intervallo di punteggio RIPASA che potrebbe trarre beneficio dall'AMS.

Questa ipotesi di lavoro dello studio è che il punteggio RIPASA come RCP può determinare un gruppo di pazienti con una diagnosi di EuAA, che beneficeranno di AMS piuttosto che di SMS. Lo scopo specifico principale di questo studio è confermare lo stato di non inferiorità di AMS rispetto a SMS in EuAA. Obiettivi specifici secondari sono determinare l'intervallo del punteggio RIPASA che può essere considerato come fornire una diagnosi certa di EuAA che può essere gestita con AMS piuttosto che SMS, analisi dell'impatto della fase 3 del punteggio RIPASA come RCP e migliorare i risultati dei pazienti in termini di riducendo il tasso di appendicectomia negativa non necessaria, la degenza ospedaliera e le complicanze derivanti da tale intervento chirurgico e, in ultima analisi, il risparmio sui costi finanziari.

Metodologia:

Progetto di prova:

Questo studio, noto anche come studio RIPASA-TWO, è concepito come RCT prospettico, in aperto, di non inferiorità, a centro singolo, per confrontare 2 strategie di gestione per sospetta EuAA, AMS rispetto a SMS, utilizzando il punteggio RIPASA per identificare il gruppo di pazienti con EuAA e per monitorare la progressione della malattia e guidare la decisione chirurgica in base al punteggio RIPASA dei partecipanti.

Popolazione e ambiente di studio:

L'impostazione dello studio avrà sede presso l'ospedale Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS), un centro di riferimento terziario. Tutto il personale del Dipartimento di Chirurgia Generale (GS) e del Dipartimento di Pronto Soccorso (A&E) dell'Ospedale RIPAS sarà informato del disegno e dello scopo della sperimentazione.

Reclutamento:

I pazienti che si presentano al dipartimento di pronto soccorso dell'ospedale RIPAS con dolore alla fossa iliaca destra saranno sottoposti a triage e visitati dal responsabile delle vittime. Sarà derivato il punteggio RIPASA. I pazienti con punteggio RIPASA compreso tra 7,5 e 11,5 e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione dallo studio verranno indirizzati all'ufficiale medico chirurgico di guardia (MO) per il reclutamento nello studio RIPASA-TWO. Gli antibiotici saranno sospesi fino a quando i pazienti non saranno stati visitati dal MO chirurgico in servizio e il punteggio RIPASA non sarà confermato. Il MO chirurgico informerà e spiegherà al paziente e alla famiglia dello studio e verrà fornito un foglio informativo dello studio. Previo consenso scritto e firmato per essere reclutati per lo studio RIPASA-TWO, i pazienti saranno randomizzati a entrambi i bracci: AMS o SMS.

Occultamento allocazione:

Verrà utilizzata una sequenza di randomizzazione a blocchi variabile di 4,6 e 8 per assegnare i partecipanti a AMS o SMS. Verrà utilizzato un programma basato sul Web e accessibile tramite nome utente e password protetti, per ottenere l'assegnazione della randomizzazione per i partecipanti reclutati. Una volta assegnato il codice di assegnazione della randomizzazione, il MO chirurgico assegnerà il trattamento in base al braccio randomizzato. Il reclutamento sarà stratificato in due intervalli di punteggio RIPASA, 7,5-9,5 e 10,0-11,5.

Protocollo di studio:

Il MO/SMO chirurgico accederà al software di allocazione della randomizzazione per acquisire il braccio e il codice di allocazione della randomizzazione. Il paziente verrà quindi ricoverato nei reparti di degenza di GS. I pazienti randomizzati al braccio AMS riceveranno il trattamento antibiotico assegnato. Quelli randomizzati al braccio SMS riceveranno la consueta politica antibiotica dipartimentale degli antibiotici preoperatori prima dell'appendicectomia.

Per i pazienti nel braccio AMS, il punteggio RIPASA verrà ripetuto per monitorare la progressione delle condizioni del paziente dopo 24 ore. Se il punteggio RIPASA rimane stabile o diminuisce, il paziente continuerà con il trattamento antibiotico per via endovenosa (iv) assegnato. Se il punteggio RIPASA aumenta ma rimane al di sotto di 11,5, il team che si occupa del paziente può considerare di ordinare ulteriori indagini come ecografia o TAC, ma a questo punto i pazienti continueranno con l'antibiotico. Se il punteggio RIPASA aumenta al di sopra di 12, il chirurgo può prendere in considerazione l'appendicectomia.

Per i pazienti nel braccio AMS che non sono passati alla chirurgia, continueranno con gli antibiotici ev per 48 ore e se i sintomi migliorano con la diminuzione del punteggio RIPASA al di sotto di 7,5, l'antibiotico verrà cambiato per via orale e il paziente monitorato regolarmente. Se il punteggio RIPASA scende al di sotto di 5, il paziente può essere considerato per la dimissione e il follow-up in 1 settimana in clinica con un antibiotico orale per un totale di 7 giorni.

Per i pazienti randomizzati al braccio SMS, i pazienti saranno sottoposti ad appendicectomia, a meno che il loro punteggio RIPASA ripetuto non scenda al di sotto di 7,5 o se i loro sintomi siano migliorati. Per questi pazienti, rimarranno sotto antibiotici ev e passeranno alla via orale dopo 48 ore. Se il punteggio RIPASA scende al di sotto di 5, il paziente può essere considerato per la dimissione e il follow-up in 1 settimana in clinica con un antibiotico orale per un totale di 7 giorni.

Antibiotico:

L'amikacina per via endovenosa 15 mg/kg/die suddivisa in 3 dosi per 48 ore sarà l'antibiotico di scelta per lo studio RIPASA-TWO e si basa sulla sensibilità antibiotica microbica del tampone di pus prelevato per tutte le appendicictomie dell'anno precedente (2016). Dopo 48 ore, questo sarà convertito in ciprofloxacina orale 500 mg bd per 7 giorni. Per i pazienti assegnati al braccio SMS, la politica antibiotica del Dipartimento prevede una combinazione antibiotica preoperatoria di Cefuroxime 1,5 g TDS per via endovenosa e 500 mg di metronidazolo TDS.

Metodi statistici:

Calcolo della dimensione del campione:

Secondo Chong et al, il tasso di appendicectomia negativa riportato sulla base del punteggio RIPASA era del 14,7%. Quindi questo 14,7% può essere considerato un fallimento del trattamento chirurgico a causa di un'operazione non necessaria e l'efficacia del trattamento chirurgico è di circa l'85,3%.

Il margine di non inferiorità per lo studio RIPASA-TWO sarà stabilito sulla base di questo tasso di fallimento del trattamento chirurgico del 14,7%. L'utilizzo del margine di non inferiorità approvato dalla FDA del 50% di riduzione dell'efficacia o del 50% di aumento del tasso di fallimento darà ad AMS un tasso di fallimento accettabile del 22%. Pertanto un fallimento del trattamento per AMS compreso tra il 14 e il 22% sarà considerato come conferma di non inferiorità. Un fallimento del trattamento inferiore al 14% sarà considerato come superiorità. Quindi, sulla base di una differenza nel tasso di efficacia del trattamento del 7% (22% vs 14%), con una dimensione del campione alimentata all'80% con una significatività del 5%, la dimensione del campione necessaria per mostrare la non inferiorità è 91 in ciascun gruppo. Supponendo un tasso di abbandono del 25%, il numero totale di pazienti da reclutare è di 228 pazienti, sulla base di un reclutamento 1:1.

Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando il programma statistico SPSS. I dati categorici saranno presentati utilizzando frequenze e percentuali. I dati continui saranno presentati come media ± SD. Tutte le analisi saranno condotte in base al principio dell'intenzione di trattare e all'analisi per protocollo. L'analisi statistica per i dati categorici sarà effettuata utilizzando il test esatto del Chi quadrato. Le differenze tra gruppi con variabili normalmente distribuite saranno testate utilizzando il t-test per campioni indipendenti. Le variabili senza distribuzione normale saranno testate utilizzando il test di Wann-Whitney. La non inferiorità per AMS sarà testata utilizzando test Wald unilaterali con un livello α di 0,05.

Durata dello studio:

Sulla base dello studio precedente, il reclutamento di 200 pazienti consecutivi con appendicite acuta ha richiesto più di 8 mesi. La metà di questo gruppo aveva un punteggio RIPASA compreso tra 7,5 e 11,5. Pertanto, per un campione di 228 persone per lo studio RIPASA-TWO, il tempo di reclutamento previsto è di circa 19 mesi. Quindi lo studio dovrebbe essere completato entro 2 anni.

Analisi intermedia:

Un'analisi intermedia sarà condotta in 2 punti temporali. Per le modifiche alla sensibilità antimicrobica, l'analisi intermedia sarà condotta ogni 6 mesi e qualsiasi modifica sarà discussa con il Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati per le modifiche proposte al regime antibiotico. L'analisi ad interim dello studio principale sarà condotta a 1 anno dall'assunzione per valutare l'efficacia in termini di sicurezza dello studio per garantire che non troppi pazienti sviluppino un'appendicite acuta complicata nel braccio AMS.

Considerazione etica:

L'approvazione etica per lo studio è stata concessa dal comitato etico e di ricerca medica e sanitaria con sede presso l'ospedale RIPAS.