Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Léčba apendicitidy bez operace (RIPASA-TWO)

Úvod:

Akutní apendicitida je jednou z nejčastějších chirurgických urgentních příhod s celoživotní prevalencí přibližně 1 ze 7. Incidence je 1,5–1,9 na 1000 v mužské a ženské populaci, přičemž u mužů je přibližně 1,4krát vyšší než u žen.

Přestože je akutní apendicitida častým problémem, zůstává obtížně stanovit diagnózu, zejména u mladých lidí, starších osob a žen v reprodukčním věku. Odložení operace může ohrozit perforaci apendikula a sepsi. Snížená diagnostická přesnost a časná operace riskují významně vysokou míru negativní apendicektomie, asi 20–40 %. Diagnostická přesnost může být dále zlepšena použitím ultrasonografie nebo počítačové tomografie. Tyto způsoby jsou však nákladné a v případě potřeby nemusí být snadno dostupné.

Klinické predikční pravidlo (KPR), jako je Alvarado skóre, modifikované Alvarado skóre a RIPASA skóre, bylo vyvinuto pro zlepšení diagnostické přesnosti akutní apendicitidy. Bylo hlášeno, že skóre Alvarado a Modified Alvarado mají velmi nízkou senzitivitu a specificitu při aplikaci na asijskou populaci se zcela odlišným etnickým původem a stravou. Skóre RIPASA tedy bylo vyvinuto speciálně pro asijskou populaci a bylo hlášeno, že má výrazně lepší senzitivitu (98 %) a specificitu (82 %) než předchozí dvě skóre. Od roku 2009 prošlo skóre RIPASA širokou validací v různých populačních prostředích s různou prevalencí akutní apendicitidy po celém světě a zaznamenalo podobně vysokou senzitivitu a specificitu.

Standardní léčba akutní apendicitidy zůstala od konce 19. století do značné míry nezpochybněna, především kvůli přesvědčení, že pokud se akutní nekomplikovaná apendicitida neléčí chirurgicky, progreduje do perforace a peritonitidy se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Kromě toho je současná chirurgická léčba akutní apendicitidy spojena s nepřijatelně vysokou mírou negativních apendicektomií kolem 20-40 % a významnými pooperačními komplikacemi.

Antibiotická neoperativní terapie intraabdominální sepse byla akceptována jako hlavní terapie pro stav, jako je divertikulitida. Od roku 2009 je antibiotická neoperační terapie stále častěji navrhována jako alternativní strategie pro časnou nekomplikovanou akutní apendicitidu (EuAA) a také se uvádí, že je bezpečná a účinná u dětí s akutní apendicitidou komplikovanou perforací, abscesem nebo tvorbou hlenu.

Navzdory četným randomizovaným kontrolovaným studiím (RCT) a metaanalýzám však zůstává úloha antibiotik v léčbě EuAA u dospělých kontroverzní. Časné RCT uváděly účinnost léčby antibiotické neoperační strategie (AMS) EuAA až 88–91 % s mírou recidivy akutní apendicitidy 13–14 % při jednoročním sledování. Novější RCT porovnávající AMS oproti strategii chirurgického managementu (SMS) nebyly schopny potvrdit non-inferioritu AMS oproti SMS. Tato pozdější zjištění byla také podpořena četnými nedávnými metaanalýzami. Nesrovnalosti v uváděných studiích jsou způsobeny nedostatkem přijatelné definice EuAA, což bylo společné doporučení všech nedávných metaanalýz. Studie NOTA v roce 2014 uvedla, že k definování skupiny s EuAA používala pravidla klinické predikce, jako je skóre akutní zánětlivé reakce (AIR) (průměrné skóre 4,9) a skóre Alvarado (průměrné skóre 5,2), ale jednalo se pouze o prospektivní návrh kohortové studie. a použité průměrné skóre bylo hluboko pod prahem pro diagnostiku akutní apendicitidy.

RIPASA skóre poskytuje rozsah skóre od 3,0-16,5 pro diagnostiku akutní apendicitidy. Skóre RIPASA menší než 7 se považuje za mající nízkou pravděpodobnost akutní apendicitidy a skóre RIPASA vyšší než 7,5 se považuje za vysokou pravděpodobnost akutní apendicitidy. Tak může být možné identifikovat skupinu pacientů s EuAA na základě jejich rozsahu skóre RIPASA, kteří mohou mít prospěch z AMS.

Tato hypotéza založená na studii je, že skóre RIPASA jako KPR může určit skupinu pacientů s diagnózou EuAA, kteří budou mít prospěch z AMS spíše než SMS. Primárním specifickým cílem této studie je potvrdit status non-inferiority AMS přes SMS v EuAA. Sekundárními specifickými cíli je určit rozsah skóre RIPASA, který lze považovat za poskytující pevnou diagnózu EuAA, kterou lze řešit pomocí AMS spíše než SMS, analýza dopadu RIPASA skóre jako KPR v kroku 3 a zlepšení výsledků pacientů z hlediska snížení zbytečných negativních apendicektomií, pobytu v nemocnici a komplikací vyplývajících z takové operace a v konečném důsledku úspory finančních nákladů.

Metodologie:

Zkušební design:

Tato studie známá také jako studie RIPASA-TWO je navržena jako jednocentrová, otevřená, non-inferiorita, prospektivní RCT k porovnání 2 strategií léčby pro podezření na EuAA, AMS versus SMS, pomocí skóre RIPASA k identifikaci skupiny pacientů s EuAA a sledovat progresi onemocnění a vést chirurgické rozhodnutí na základě skóre RIPASA účastníků.

Populační a studijní nastavení:

Studijní prostředí bude vycházet z nemocnice Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS), terciárního referenčního centra. Všichni zaměstnanci oddělení všeobecné chirurgie (GS) a oddělení úrazů a pohotovosti (A&E) v nemocnici RIPAS budou stručně informováni o designu a účelu pokusu.

Nábor:

Pacienti, kteří přijdou na A&E oddělení v nemocnici RIPAS s bolestí pravé kyčelní jamky, budou vytříděni a sledováni havarijním důstojníkem. Bude odvozeno skóre RIPASA. Pacienti se skóre RIPASA mezi 7,5 až 11,5, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení ze studie, budou posláni k pohotovostnímu chirurgickému lékaři (MO) pro nábor do studie RIPASA-TWO. Antibiotika budou vysazena, dokud pacienty neprohlédne chirurgický MO ve službě a nebude potvrzeno skóre RIPASA. Chirurgický MO bude informovat a vysvětlí pacienta a rodinu o studii a bude poskytnut informační list studie. Po písemném podepsaném souhlasu s náborem do studie RIPASA-TWO budou pacienti randomizováni do obou ramen – AMS nebo SMS.

Skrytí přidělení:

Pro alokaci účastníků do AMS nebo SMS bude použita variabilní bloková randomizační sekvence 4, 6 a 8. Bude použit webový program, k němuž se bude přistupovat prostřednictvím zabezpečeného uživatelského jména a hesla, aby bylo možné získat náhodnou alokaci pro rekrutované účastníky. Jakmile bude přidělen randomizační alokační kód, chirurgický MO přidělí léčbu podle randomizované větve. Nábor bude rozvrstven do dvou rozsahů skóre RIPASA, 7,5-9,5 a 10,0-11,5.

Protokol studie:

Chirurgický MO/SMO se přihlásí do randomizačního alokačního softwaru, aby získal randomizační alokační rameno a kód. Poté bude pacient přijat na lůžková oddělení GS. Pacienti randomizovaní do ramene AMS dostanou přidělenou antibiotickou léčbu. Ti, kteří byli randomizováni do větve SMS, dostanou před apendicektomií obvyklou antibiotickou politiku oddělení předoperačních antibiotik.

U pacientů v rameni AMS se bude skóre RIPASA opakovat pro sledování progrese pacientova stavu po 24 hodinách. Pokud skóre RIPASA zůstane stabilní nebo se sníží, pacient bude pokračovat v přidělené intravenózní (iv) antibiotické léčbě. Pokud se skóre RIPASA zvyšuje, ale zůstává pod 11,5, může tým pečující o pacienta zvážit objednání dalších vyšetření, jako je ultrazvuk nebo CT, ale pacienti budou v tomto okamžiku pokračovat v léčbě antibiotiky. Pokud se skóre RIPASA zvýší nad 12, může chirurg zvážit apendicektomii.

U pacientů v rameni AMS, kteří nepřešli na operaci, budou pokračovat s iv antibiotiky po dobu 48 hodin, a pokud se symptomy zlepší se snížením skóre RIPASA pod 7,5, antibiotikum bude změněno na perorální podání a pacient bude pravidelně sledován. Pokud skóre RIPASA klesne pod 5, lze u pacienta zvážit propuštění a sledování za 1 týden na klinice s perorálním antibiotikem po dobu celkem 7 dnů.

U pacientů randomizovaných do větve SMS podstoupí pacienti apendicektomii, pokud jejich opakované skóre RIPASA neklesne pod 7,5 nebo pokud se jejich symptomy nezlepší. Tito pacienti zůstanou na iv antibiotikách a po 48 hodinách budou změněni na perorální podání. Pokud skóre RIPASA klesne pod 5, lze u pacienta zvážit propuštění a sledování za 1 týden na klinice s perorálním antibiotikem po dobu celkem 7 dnů.

Antibiotikum:

Intravenózní amikacin 15 mg/kg/den rozdělený do 3 dávek po dobu 48 hodin bude antibiotikem volby pro studii RIPASA-TWO a je založen na mikrobiální citlivosti na antibiotika z výtěru hnisu odebraného u všech apendicektomií v předchozím roce (2016). Po 48 hodinách bude tato dávka převedena na perorální ciprofloxacin 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů. Pro pacienty zařazené do větve SMS je antibiotická politika oddělení určena pro předoperační antibiotickou kombinaci intravenózního cefuroximu 1,5 g TDS a 500 mg metronidazolu TDS.

Statistické metody:

Vzorový výpočet velikosti:

Podle Chong et al byla hlášená míra negativních apendicektomií na základě skóre RIPASA 14,7 %. Těchto 14,7 % lze tedy považovat za selhání chirurgické léčby z důvodu zbytečné operace a účinnost chirurgické léčby je asi 85,3 %.

Hranice non-inferiority pro studii RIPASA-TWO bude stanovena na základě této míry selhání chirurgické léčby ve výši 14,7 %. Použitím FDA schváleného rozpětí non-inferiority 50% snížení účinnosti nebo 50% zvýšení míry selhání poskytne AMS přijatelnou míru selhání 22%. Selhání léčby AMS mezi 14–22 % bude tedy považováno za potvrzení non-inferiority. Selhání léčby menší než 14 % bude považováno za nadřazenost. Na základě rozdílu v míře účinnosti léčby 7 % (22 % vs. 14 %), s velikostí vzorku 80 % při 5% významnosti, je velikost vzorku potřebná k prokázání non-inferiority 91 v každé skupině. Za předpokladu 25% míry předčasného ukončení léčby je celkový počet pacientů, kteří je třeba přijmout, 228 pacientů, na základě náboru 1:1.

Veškeré statistické analýzy budou provedeny pomocí statistického programu SPSS. Kategorická data budou prezentována pomocí četností a procent. Průběžná data budou prezentována jako průměr ± SD. Všechny analýzy budou prováděny na principu záměrné léčby a analýzy podle protokolu. Statistická analýza kategoriálních dat bude provedena pomocí Chi Square exaktního testu. Rozdíly mezi skupinami s normálně rozdělenými proměnnými budou testovány pomocí nezávislého výběrového t-testu. Proměnné bez normálního rozdělení budou testovány pomocí Wann-Whitneyho testu. Non-inferiorita pro AMS bude testována pomocí jednostranných Waldových testů s hladinou α 0,05.

Délka studia:

Na základě předchozí studie trval nábor 200 po sobě jdoucích pacientů s akutní apendicitidou přes 8 měsíců. Polovina této skupiny měla skóre RIPASA od 7,5 do 11,5. Pro velikost vzorku 228 pro studii RIPASA-TWO je tedy očekávaná doba náboru přibližně 19 měsíců. Předpokládá se tedy, že studie bude dokončena do 2 let.

Průběžná analýza:

Průběžná analýza bude provedena ve 2 časových bodech. U změn antimikrobiální citlivosti bude každých 6 měsíců prováděna průběžná analýza a veškeré změny budou prodiskutovány s Radou pro monitorování bezpečnosti údajů pro navrhované změny antibiotického režimu. Průběžná analýza hlavní studie bude provedena 1 rok po náboru, aby se posoudila bezpečností účinnost studie, aby se zajistilo, že se u příliš velkého počtu pacientů nevyvine komplikovaná akutní apendicitida v rameni s AMS.

Etické ohledy:

Etický souhlas pro studii udělil Výbor pro lékařský a zdravotní výzkum a etiku se sídlem v nemocnici RIPAS.