Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Blindtarmsinflammation Behandling utan operation (RIPASA-TWO)

Introduktion:

Akut blindtarmsinflammation är en av de vanligaste kirurgiska nödfallen, med en livstidsprevalens på cirka 1 av 7. Incidensen är 1,5-1,9 per 1000 i en manlig och kvinnlig befolkning med cirka 1,4 gånger högre hos män än hos kvinnor.

Trots att det är ett vanligt problem är akut blindtarmsinflammation fortfarande en svår diagnos att fastställa, särskilt hos unga, äldre och kvinnor i reproduktiv ålder. Försenad operation kan riskera perforering av blindtarm och sepsis. Minskad diagnostisk noggrannhet och tidig operation riskerar signifikant hög negativ blindtarmsoperation på cirka 20-40%. Diagnostisk noggrannhet kan förbättras ytterligare genom att använda ultraljud eller datortomografi. Dessa metoder är dock dyra och kanske inte lätt tillgängliga när det behövs.

Clinical prediction rule (CPR) såsom Alvarado-poäng, modifierad Alvarado-poäng och RIPASA-poäng har utvecklats för att förbättra den diagnostiska noggrannheten av akut blindtarmsinflammation. Alvarado och modifierade Alvarado-poäng har rapporterats ha mycket låg sensitivitet och specificitet när de tillämpas på en asiatisk befolkning med ett helt annat etniskt ursprung och kost. Således utvecklades RIPASA-poängen specifikt för en asiatisk befolkning och har rapporterats ha en signifikant bättre sensitivitet (98%) och specificitet (82%) jämfört med de två tidigare poängen. Sedan 2009 har RIPASA-poängen genomgått bred validering i olika befolkningsmiljöer med olika prevalens av akut blindtarmsinflammation över hela världen och rapporterat lika hög sensitivitet och specificitet.

Standardbehandlingen av akut blindtarmsinflammation har i stort sett varit obestridd sedan slutet av 1800-talet, till stor del på grund av tron ​​att om den lämnas obehandlad kirurgiskt kommer akut okomplicerad blindtarmsinflammation att utvecklas till perforation och peritonit med ökad sjuklighet och mortalitet. Dessutom är nuvarande kirurgisk behandling av akut blindtarmsinflammation associerad med en oacceptabelt hög negativ blindtarmsinflammation på cirka 20-40 % och betydande postoperativa komplikationer.

Antibiotisk icke-operativ terapi av intraabdominal sepsis har accepterats som grundterapi för ett tillstånd som divertikulit. Sedan 2009 har antibiotisk icke-operativ behandling i allt högre grad föreslagits som en alternativ strategi för tidig okomplicerad akut blindtarmsinflammation (EuAA) och har även rapporterats vara säker och effektiv hos barn med akut blindtarmsinflammation komplicerad av perforering, abscess eller bildning av flegmon.

Men trots flera randomiserade kontrollerade studier (RCT) och metaanalyser är antibiotikans roll i hanteringen av EuAA hos vuxna fortfarande kontroversiell. Tidiga RCT:er har rapporterat behandlingseffektivitet för antibiotisk icke-operativ hanteringsstrategi (AMS) av EuAA så hög som 88-91% med en återfallsfrekvens av akut blindtarmsinflammation på 13-14% vid 1-årsuppföljning. Nyare RCT:er som jämför AMS kontra kirurgisk hanteringsstrategi (SMS) har inte kunnat bekräfta icke-underlägsenhet hos AMS över SMS. Dessa senare fynd stöddes också av flera nya metaanalyser. Avvikelserna i rapporterade studier beror på en brist på acceptabel definition av EuAA, vilket var den vanliga rekommendationen från alla de senaste metaanalyserna. NOTA-studien 2014 rapporterade att man använde kliniska förutsägelsesregler som Acute Inflammatory Response (AIR)-poäng (medelpoäng på 4,9) och Alvarado-poäng (medelpoäng på 5,2) för att definiera sin grupp med EuAA, men detta var bara en prospektiv kohortstudiedesign och medelpoängen som användes låg långt under tröskeln för att diagnostisera akut blindtarmsinflammation.

RIPASA Score ger ett intervall av poäng från 3,0-16,5 för att diagnostisera akut blindtarmsinflammation. RIPASA-poäng mindre än 7 anses ha låg sannolikhet för akut blindtarmsinflammation och RIPASA-poäng mer än 7,5 anses ha hög sannolikhet för akut blindtarmsinflammation. Det kan därför vara möjligt att identifiera en grupp patienter med EuAA baserat på deras RIPASA-poängintervall som kan dra nytta av AMS.

Denna studie-arbetshypotes är att RIPASA-poäng som HLR kan bestämma en grupp patienter med diagnosen EuAA, som kommer att dra nytta av AMS snarare än SMS. Det primära specifika syftet med denna studie är att bekräfta non-inferiority status för AMS över SMS i EuAA. Sekundära specifika syften är att bestämma intervallet för RIPASA-poäng som kan anses ge en säker diagnos av EuAA som kan hanteras med AMS snarare än SMS, steg 3 konsekvensanalys av RIPASA-poäng som HLR, och förbättra patientresultaten i termer av minska onödig negativ blindtarmsoperation, sjukhusvistelse och komplikationer till följd av sådan operation, och i slutändan ekonomiska kostnadsbesparingar.

Metodik:

Testdesign:

Denna studie, även känd som RIPASA-TWO-studien, är utformad som ett enda center, öppen etikett, icke-underlägsenhet, prospektiv RCT för att jämföra två hanteringsstrategier för misstänkt EuAA, AMS kontra SMS, med hjälp av RIPASA-poäng för att identifiera gruppen av patienter med EuAA och att övervaka sjukdomens fortskridande och vägledande kirurgiskt beslut baserat på deltagarnas RIPASA-poäng.

Population och studiemiljö:

Studiemiljön kommer att baseras på Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS) sjukhus, ett tertiärt remisscenter. All personal på avdelningen för allmän kirurgi (GS) och olycksfallsavdelningen (A&E) på RIPAS-sjukhuset kommer att informeras om försökets utformning och syfte.

Rekrytering:

Patienter som uppsöker akutmottagningen på RIPAS-sjukhuset med smärta i höger iliaca fossa kommer att triageras och ses av skadeinspektören. RIPASA poäng kommer att härledas. Patienter med RIPASA-poäng mellan 7,5 till 11,5 och som uppfyller studiens inklusions- och exkluderingskriterier kommer att hänvisas till jourhavande kirurgläkare (MO) för rekrytering till RIPASA-TWO-studien. Antibiotika kommer att hållas inne tills patienter har setts av den operativa läkaren och RIPASA-poängen är bekräftad. Den kirurgiska MO kommer att informera och förklara för patienten och familjen om studien och ett studieinformationsblad kommer att tillhandahållas. Efter skriftligt undertecknat samtycke för att rekryteras för RIPASA-TWO-studien kommer patienter att randomiseras till antingen armar - AMS eller SMS.

Tilldelningsdöljande:

En variabel blockrandomiseringssekvens på 4,6 och 8 kommer att användas för att allokera deltagare till antingen AMS eller SMS. Ett webbaserat program kommer att användas och nås via säkert användarnamn och lösenord, för att erhålla randomiseringstilldelning för de rekryterade deltagarna. När randomiseringstilldelningskoden har getts kommer den kirurgiska MO tilldela behandlingen enligt den randomiserade armen. Rekryteringen kommer att stratifieras till två RIPASA-poängintervall, 7,5-9,5 och 10,0-11,5.

Studieprotokoll:

Den kirurgiska MO/SMO kommer att logga in på programvaran för randomiseringsallokering för att skaffa randomiseringsallokeringsarmen och koden. Patienten kommer sedan att läggas in på GS slutenvårdsavdelningar. Patienter som randomiserats till AMS-armen kommer att få den tilldelade antibiotikabehandlingen. De som randomiserats till SMS-armen kommer att få den vanliga avdelningens antibiotikapolicy för preoperativ antibiotika före blindtarmsoperation.

För patienter i AMS-armen kommer RIPASA-poängen att upprepas för att övervaka utvecklingen av patientens tillstånd efter 24 timmar. Om RIPASA-poängen förblir stabil eller minskar, kommer patienten att fortsätta med den tilldelade intravenösa (iv) antibiotikabehandlingen. Om RIPASA-poängen ökar men förblir under 11,5, kan teamet som tar hand om patienten överväga att beställa ytterligare undersökningar som ultraljud eller datortomografi, men patienterna kommer att fortsätta vid denna tidpunkt med antibiotikan. Om RIPASA-poängen ökar till över 12 kan kirurgen överväga blindtarmsoperation.

För patienter i AMS-armen som inte har gått över till operation kommer de att fortsätta med iv antibiotika i 48 timmar och om symtomen förbättras med minskande RIPASA-poäng till under 7,5 kommer antibiotikan att bytas till oral administrering och patienten övervakas regelbundet. Om RIPASA-poängen går under 5 kan patienten övervägas för utskrivning och uppföljning om 1 vecka på kliniken med oralt antibiotikum i totalt 7 dagar.

För patienter som randomiserats till SMS-armen kommer patienter att genomgå blindtarmsoperation, såvida inte deras upprepade RIPASA-poäng minskar till under 7,5 eller om deras symtom förbättras. För dessa patienter kommer de att fortsätta på iv antibiotika och bytas till oral administrering efter 48 timmar. Om RIPASA-poängen går under 5 kan patienten övervägas för utskrivning och uppföljning om 1 vecka på kliniken med oralt antibiotikum i totalt 7 dagar.

Antibiotikum:

Intravenös Amikacin 15 mg/kg/dag fördelat på 3 doser under 48 timmar kommer att vara det valda antibiotikumet för RIPASA-TWO-studien och baseras på den mikrobiella antibiotikakänsligheten från puspinne som tagits för all blindtarmsoperation från föregående år (2016). Efter 48 timmar kommer detta att omvandlas till oral ciprofloxacin 500mg bd under 7 dagar. För patienter som tilldelats SMS-armen är avdelningens antibiotikapolicy för en preoperativ antibiotikakombination av intravenös Cefuroxim 1,5 g TDS och 500 mg metronidazol TDS.

Statistiska metoder:

Provstorleksberäkning:

Enligt Chong et al var den rapporterade negativa blindtarmsoperationen baserad på RIPASA-poängen 14,7 %. Därför kan dessa 14,7 % betraktas som kirurgisk behandlingsmisslyckande på grund av en onödig operation och den kirurgiska behandlingens effektivitet är cirka 85,3 %.

Non-inferiority-marginalen för RIPASA-TWO-studien kommer att fastställas baserat på denna frekvens av kirurgisk behandlingsmisslyckande på 14,7 %. Att använda den FDA-godkända icke-underlägsenhetsmarginalen på 50 % minskning av effektiviteten eller 50 % ökning av felfrekvensen ger AMS en acceptabel felfrekvens på 22 %. En behandlingssvikt för AMS mellan 14-22 % kommer därför att betraktas som en bekräftelse på icke-underlägsenhet. En behandlingssvikt på mindre än 14 % kommer att betraktas som överlägsenhet. Baserat på en skillnad i behandlingseffektivitet på 7 % (22 % mot 14 %), med en provstorlek på 80 % vid 5 % signifikans, är provstorleken som behövs för att visa icke-underlägsenhet 91 i varje grupp. Om man antar ett bortfall på 25 % är det totala antalet patienter som behövs för att rekryteras 228 patienter, baserat på en 1:1-rekrytering.

All statistisk analys kommer att utföras med hjälp av SPSS statistiska program. Kategoriska data kommer att presenteras med hjälp av frekvenser och procentsatser. Kontinuerliga data kommer att presenteras som medelvärde ± SD. All analys kommer att utföras baserat på intention-to-treat-principen och analys per protokoll. Statistisk analys för kategoriska data kommer att utföras med Chi Square Exakt test. Skillnader mellan grupper med normalfördelade variabler kommer att testas med hjälp av oberoende prov t-test. Variabler utan normalfördelning kommer att testas med Wann-Whitney-testet. Non-inferioritet för AMS kommer att testas med ensidiga Wald-tester med en α-nivå på 0,05.

Studietid:

Baserat på den tidigare studien tog rekryteringen av 200 på varandra följande patienter med akut blindtarmsinflammation över 8 månader. Hälften av denna grupp hade RIPASA-poäng från 7,5 till 11,5. För en urvalsstorlek på 228 för RIPASA-TWO-försöket är den förväntade rekryteringstiden cirka 19 månader. Därför förväntas studien vara klar inom två år.

Interimsanalys:

En interimsanalys kommer att genomföras vid 2 tidpunkter. För ändringar av antimikrobiell känslighet kommer interimsanalysen att genomföras var sjätte månad och eventuella förändringar kommer att diskuteras med Data Safety Monitoring Board för föreslagna ändringar av antibiotikaregimen. Huvudstudiens interimsanalys kommer att genomföras 1 år efter rekryteringen för att bedöma studiens säkerhetseffekt för att säkerställa att inte alltför många patienter utvecklar komplicerad akut blindtarmsinflammation i AMS-armen.

Etiskt övervägande:

Etikgodkännande för studien har beviljats ​​av Medical and Health Research and Ethics Committee baserad på RIPAS sjukhus.