Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Blindtarmsbetændelse Behandling uden operation (RIPASA-TWO)

Introduktion:

Akut blindtarmsbetændelse er en af ​​de mest almindelige kirurgiske nødsituationer med en livstidsprævalens på ca. 1 ud af 7. Incidensen er 1,5-1,9 pr. 1000 i en mandlig og kvindelig befolkning med ca. 1,4 gange større hos mænd end hos kvinder.

På trods af at det er et almindeligt problem, er akut blindtarmsbetændelse stadig en vanskelig diagnose at etablere, især hos unge, ældre og kvinder i den reproduktive alder. Forsinket operation kan risikere appendikulær perforation og sepsis. Reduceret diagnostisk nøjagtighed og tidlig operation risikerer signifikant høj negativ blindtarmsoperation på omkring 20-40 %. Diagnostisk nøjagtighed kan forbedres yderligere ved at bruge ultralyd eller computertomografiscanning. Disse modaliteter er imidlertid dyre og er muligvis ikke let tilgængelige, når det er nødvendigt.

Klinisk forudsigelsesregel (CPR) såsom Alvarado-score, den modificerede Alvarado-score og RIPASA-score er blevet udviklet for at forbedre den diagnostiske nøjagtighed af akut blindtarmsbetændelse. Alvarado og modificeret Alvarado-score er blevet rapporteret at have meget lav sensitivitet og specificitet, når de anvendes på en asiatisk befolkning med en helt anden etnisk oprindelse og kost. RIPASA-score blev således udviklet specifikt til en asiatisk befolkning og er blevet rapporteret at have en signifikant bedre sensitivitet (98%) og specificitet (82%) i forhold til de to tidligere scorer. Siden 2009 har RIPASA-scoren gennemgået bred validering i forskellige befolkningsmiljøer med en forskellig forekomst af akut blindtarmsbetændelse over hele verden og rapporteret tilsvarende høj sensitivitet og specificitet.

Standardbehandlingen af ​​akut blindtarmsbetændelse har stort set været uanfægtet siden slutningen af ​​det 19. århundrede, hovedsagelig på grund af troen på, at hvis den ikke behandles kirurgisk, vil akut ukompliceret blindtarmsbetændelse udvikle sig til perforation og peritonitis med øget sygelighed og dødelighed. Endvidere er den nuværende kirurgiske behandling af akut blindtarmsbetændelse forbundet med en uacceptabel høj negativ blindtarmsoperation på omkring 20-40 % og betydelige postoperative komplikationer.

Antibiotisk ikke-operativ behandling af intraabdominal sepsis er blevet accepteret som grundterapi for en tilstand som diverticulitis. Siden 2009 er antibiotisk non-operativ terapi i stigende grad blevet foreslået som en alternativ strategi for tidlig ukompliceret akut blindtarmsbetændelse (EuAA) og er også blevet rapporteret at være sikker og effektiv hos børn med akut blindtarmsbetændelse kompliceret af perforering, byld eller dannelse af flegmoner.

På trods af flere randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) og metaanalyser er antibiotikas rolle i behandlingen af ​​EuAA hos voksne dog stadig kontroversiel. Tidlige RCT'er har rapporteret behandlingseffektivitet for antibiotisk non-operativ styringsstrategi (AMS) af EuAA så høj som 88-91% med en gentagelsesrate for akut blindtarmsbetændelse på 13-14% ved 1-års opfølgning. Nyere RCT'er, der sammenligner AMS versus kirurgisk ledelsesstrategi (SMS), har ikke været i stand til at bekræfte non-inferiority af AMS over SMS. Disse senere resultater blev også understøttet af flere nyere metaanalyser. Uoverensstemmelserne i rapporterede undersøgelser skyldes en mangel på en god definition af EuAA, som var den fælles anbefaling fra alle de seneste metaanalyser. NOTA-undersøgelsen i 2014 rapporterede at bruge kliniske forudsigelsesregler såsom Acute Inflammatory Response (AIR) score (gennemsnitlig score på 4,9) og Alvarado score (gennemsnitlig score på 5,2) til at definere deres gruppe med EuAA, men dette var kun et prospektivt kohortestudiedesign. og den anvendte gennemsnitlige score var et godt stykke under tærsklen for diagnosticering af akut blindtarmsbetændelse.

RIPASA Score giver en række score fra 3,0-16,5 til diagnosticering af akut blindtarmsbetændelse. RIPASA-score mindre end 7 anses for at have en lav sandsynlighed for akut blindtarmsbetændelse, og RIPASA-score på mere end 7,5 anses for høj sandsynlighed for akut blindtarmsbetændelse. Det kan således være muligt at identificere en gruppe patienter med EuAA baseret på deres RIPASA-scoreområde, som kan have gavn af AMS.

Denne undersøgelses-arbejdshypotese er, at RIPASA-score som CPR kan bestemme en gruppe patienter med diagnosen EuAA, som vil drage fordel af AMS frem for SMS. Det primære specifikke mål med denne undersøgelse er at bekræfte AMS's non-inferioritetsstatus over SMS i EuAA. Sekundære specifikke mål er at bestemme rækkevidden af ​​RIPASA-score, der kan anses for at give en fast diagnose af EuAA, som kan være behandling med AMS frem for SMS, trin 3 konsekvensanalyse af RIPASA-score som en CPR og forbedre patientresultater mht. reduktion af unødvendig negativ blindtarmsoperation, hospitalsophold og komplikationer som følge af en sådan operation og i sidste ende økonomiske besparelser.

Metode:

Prøvedesign:

Denne undersøgelse, også kendt som RIPASA-TWO-forsøg, er designet som et enkelt center, åben-label, non-inferiority, prospektiv RCT til at sammenligne 2 håndteringsstrategier for mistænkt EuAA, AMS versus SMS, ved hjælp af RIPASA-score til at identificere gruppen af ​​patienter med EuAA og at overvåge udviklingen af ​​sygdommen og vejledende kirurgisk beslutning baseret på deltagernes RIPASA-score.

Befolknings- og studiemiljø:

Studiemiljøet vil være baseret på Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS) Hospital, et tertiært henvisningscenter. Alle medarbejdere på afdelingen for generel kirurgi (GS) og Accident & Emergency (A&E) afdelingen på RIPAS Hospital vil være kort om forsøgets design og formål.

Rekruttering:

Patienter, der kommer til akutmodtagelse på RIPAS-hospitalet med smerter i højre iliaca fossa, vil blive triageret og tilset af skadestuen. RIPASA-score vil blive udledt. Patienter med RIPASA-score mellem 7,5 og 11,5, og som opfylder undersøgelsens inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive henvist til den vagthavende kirurgiske læge (MO) for rekruttering til RIPASA-TWO forsøget. Antibiotika vil blive tilbageholdt, indtil patienterne er blevet tilset af den vagthavende kirurgiske MO, og RIPASA-scoren er bekræftet. Den kirurgiske MO vil informere og forklare patienten og familien om undersøgelsen, og der vil blive udleveret et undersøgelsesinformationsark. Efter skriftligt underskrevet samtykke til at blive rekrutteret til RIPASA-TWO forsøget, vil patienter blive randomiseret til enten arme - AMS eller SMS.

Tildelingsskjul:

En variabel blokrandomiseringssekvens på 4,6 og 8 vil blive brugt til at allokere deltagere til enten AMS eller SMS. Et webbaseret program vil blive brugt og tilgået via sikret brugernavn og adgangskode for at opnå randomiseringstildeling til de rekrutterede deltagere. Når randomiseringstildelingskoden er givet, vil den kirurgiske MO allokere behandlingen i henhold til den randomiserede arm. Rekruttering vil blive stratificeret til to RIPASA-scoreintervaller, 7,5-9,5 og 10,0-11,5.

Undersøgelsesprotokol:

Den kirurgiske MO/SMO vil logge ind på randomiseringsallokeringssoftwaren for at erhverve randomiseringstildelingsarmen og -koden. Patienten vil herefter blive indlagt på GS døgnafdelinger. Patienter randomiseret til AMS-armen vil modtage den tildelte antibiotikabehandling. De, der er randomiseret til SMS-armen, vil modtage den sædvanlige afdelings antibiotikapolitik med præoperativ antibiotika før blindtarmsoperation.

For patienter i AMS-armen vil RIPASA-scoren blive gentaget for at overvåge progressionen af ​​patientens tilstand efter 24 timer. Hvis RIPASA-score forbliver stabil eller faldende, vil patienten fortsætte med den tildelte intravenøse (iv) antibiotikabehandling. Hvis RIPASA-score stiger, men forbliver under 11,5, kan teamet, der tager sig af patienten, overveje at bestille yderligere undersøgelser såsom ultralyd eller CT-scanning, men patienterne vil fortsætte på dette tidspunkt med antibiotika. Hvis RIPASA-scoren stiger til over 12, kan kirurgen overveje appendicektomi.

For patienter i AMS-armen, som ikke er gået over til operation, vil de fortsætte med iv-antibiotika i 48 timer, og hvis symptomerne forbedres med faldende RIPASA-score til under 7,5, vil antibiotikaen blive ændret til oral administration, og patienten overvåges regelmæssigt. Går RIPASA-score under 5, kan patienten overvejes til udskrivning og opfølgning om 1 uge i klinikken med oralt antibiotikum i i alt 7 dage.

For patienter, der er randomiseret til SMS-armen, vil patienterne gennemgå blindtarmsoperation, medmindre deres gentagne RIPASA-score falder til under 7,5, eller hvis deres symptomer forbedres. For disse patienter vil de forblive på iv antibiotika og vil blive ændret til oral administration efter 48 timer. Går RIPASA-score under 5, kan patienten overvejes til udskrivning og opfølgning om 1 uge i klinikken med oralt antibiotikum i i alt 7 dage.

Antibiotikum:

Intravenøs Amikacin 15 mg/kg/dag fordelt på 3 doser i 48 timer vil være det foretrukne antibiotikum til RIPASA-TWO forsøget og er baseret på den mikrobielle antibiotikafølsomhed fra pus-podning taget for al blindtarmsoperation fra det foregående år (2016). Efter 48 timer vil dette blive omdannet til oral ciprofloxacin 500mg bd i 7 dage. For patienter, der er allokeret til SMS-armen, er afdelingens antibiotikapolitik for en præoperativ antibiotikakombination af intravenøs Cefuroxim 1,5 g TDS og 500 mg metronidazol TDS.

Statistiske metoder:

Beregning af prøvestørrelse:

Ifølge Chong et al var den rapporterede negative blindtarmsoperation baseret på RIPASA-score 14,7 %. Derfor kan disse 14,7% betragtes som kirurgisk behandlingsfejl på grund af en unødvendig operation, og den kirurgiske behandlingseffektivitet er omkring 85,3%.

Non-inferioritetsmarginen for RIPASA-TWO-studiet vil blive fastsat baseret på denne kirurgiske behandlingsfejlrate på 14,7 %. Brug af den FDA-godkendte non-inferiority margin på 50 % reduktion i effektivitet eller 50 % stigning i fejlrate vil give AMS en acceptabel fejlrate på 22 %. En behandlingssvigt for AMS mellem 14-22% vil således blive betragtet som en bekræftelse af non-inferioritet. Et behandlingssvigt på mindre end 14 % vil blive betragtet som overlegenhed. Baseret på en forskel i behandlingseffektivitet på 7 % (22 % vs. 14 %), med en prøvestørrelse på 80 % ved 5 % signifikans, er den prøvestørrelse, der er nødvendig for at vise non-inferioritet, 91 i hver gruppe. Forudsat en frafaldsrate på 25 %, er det samlede antal patienter, der skal rekrutteres, 228 patienter, baseret på en 1:1 rekruttering.

Al statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS statistiske program. Kategoriske data vil blive præsenteret ved hjælp af frekvenser og procenter. Kontinuerlige data vil blive præsenteret som middel ± SD. Al analyse vil blive udført baseret på intention-to-treat princippet og pr-protokolanalyse. Statistisk analyse for kategoriske data vil blive udført ved hjælp af Chi Square eksakt test. Forskelle mellem grupper med normalfordelte variable vil blive testet ved hjælp af uafhængig stikprøve t-test. Variabler uden normalfordeling vil blive testet ved hjælp af Wann-Whitney test. Non-inferioritet for AMS vil blive testet ved hjælp af ensidige Wald-tests med et α-niveau på 0,05.

Studiets varighed:

Baseret på den tidligere undersøgelse tog rekrutteringen af ​​200 på hinanden følgende patienter med akut blindtarmsbetændelse over 8 måneder. Halvdelen af ​​denne gruppe havde en RIPASA-score fra 7,5 til 11,5. For en stikprøvestørrelse på 228 for RIPASA-TWO-forsøget er den forventede rekrutteringstid ca. 19 måneder. Derfor forventes undersøgelsen afsluttet inden for 2 år.

Midlertidig analyse:

En foreløbig analyse vil blive gennemført på 2 tidspunkter. For ændringer i antimikrobiel følsomhed vil den foreløbige analyse blive udført hver 6. måned, og eventuelle ændringer vil blive drøftet med Data Safety Monitoring Board for foreslåede ændringer af antibiotikaregimet. Hovedundersøgelsens interimanalyse vil blive udført 1 år efter rekruttering for at vurdere sikkerhedseffektiviteten af ​​forsøget for at sikre, at ikke for mange patienter udvikler kompliceret akut blindtarmsbetændelse i AMS-armen.

Etiske overvejelser:

Etisk godkendelse til undersøgelsen er givet af Medicin- og Sundhedsforsknings- og Etikkomitéen med base på RIPAS Hospital.