Raja Isteri Pengiran Anak Saleha 阑尾炎无手术治疗 (RIPASA-TWO)

介绍：

急性阑尾炎是最常见的外科急症之一，终生患病率约为七分之一。男性和女性的发病率为每千人 1.5-1.9 人，男性大约是女性的 1.4 倍。

尽管是一个常见问题，但急性阑尾炎仍然难以确诊，尤其是在年轻人、老年人和育龄女性中。 延迟手术可能会导致阑尾穿孔和败血症。 降低的诊断准确性和早期手术风险显着升高，阑尾切除术的阴性率约为 20-40%。 通过使用超声检查或计算机断层扫描可以进一步提高诊断准确性。 然而，这些方式成本高昂，并且在需要时可能不容易获得。

Alvarado评分、改良Alvarado评分和RIPASA评分等临床预测规则（CPR）已被开发用于提高急性阑尾炎的诊断准确性。 据报道，当应用于种族起源和饮食完全不同的亚洲人群时，Alvarado 和改良的 Alvarado 评分具有非常低的敏感性和特异性。 因此，RIPASA 评分是专门为亚洲人群开发的，据报道其敏感性 (98%) 和特异性 (82%) 明显优于前两个评分。 自 2009 年以来，RIPASA 评分在世界各地急性阑尾炎患病率不同的不同人群环境中进行了广泛验证，并报告了类似的高灵敏度和特异性。

自 19 世纪后期以来，急性阑尾炎的标准管理基本上没有受到挑战，这主要是因为人们相信，如果不进行手术治疗，急性无并发症的阑尾炎将发展为穿孔和腹膜炎，并增加发病率和死亡率。 此外，目前急性阑尾炎的手术治疗与大约 20-40% 的高得无法接受的阑尾切除术阴性率和显着的术后并发症有关。

腹腔内脓毒症的抗生素非手术疗法已被接受为憩室炎等病症的主要疗法。 自 2009 年以来，越来越多的人提出抗生素非手术治疗作为早期无并发症急性阑尾炎 (EuAA) 的替代策略，并且据报道对伴有穿孔、脓肿或痰液形成的急性阑尾炎患儿安全有效。

然而，尽管进行了多项随机对照试验 (RCT) 和荟萃分析，抗生素在成人 EuAA 管理中的作用仍存在争议。 早期的随机对照试验报道，EuAA 的抗生素非手术管理策略 (AMS) 的治疗效果高达 88-91%，1 年随访时急性阑尾炎的复发率为 13-14%。 最近比较 AMS 与手术管理策略 (SMS) 的随机对照试验未能证实 AMS 相对于 SMS 的非劣效性。 这些后来的发现也得到了近期多项荟萃分析的支持。 报告研究中的差异是由于缺乏 EuAA 的一致定义，这是所有最近的荟萃分析的共同建议。 2014 年的 NOTA 研究报告使用临床预测规则，如急性炎症反应 (AIR) 评分（平均评分 4.9）和 Alvarado 评分（平均评分 5.2）来定义他们的 EuAA 组，但这只是一项前瞻性队列研究设计并且使用的平均分数远低于诊断急性阑尾炎的阈值。

RIPASA 评分提供 3.0-16.5 的评分范围，用于诊断急性阑尾炎。 RIPASA 评分小于 7 被认为具有低概率的急性阑尾炎，RIPASA 评分大于 7.5 被认为具有高概率的急性阑尾炎。 因此，可以根据 RIPASA 评分范围确定一组 EuAA 患者，他们可能会从 AMS 中获益。

这项研究工作假设是，作为 CPR 的 RIPASA 评分可以确定一组诊断为 EuAA 的患者，他们将受益于 AMS 而不是 SMS。 本研究的主要具体目的是确认 AMS 在 EuAA 中相对于 SMS 的非劣效性地位。 次要具体目标是确定 RIPASA 评分的范围，这可以被视为提供 EuAA 的明确诊断，可以使用 AMS 而不是 SMS 进行管理，第 3 步 RIPASA 评分作为 CPR 的影响分析，并在以下方面改善患者结果减少不必要的阑尾切除术阴性率、住院时间和此类手术引起的并发症，最终节省财务费用。

方法：

试验设计：

这项研究也称为 RIPASA-TWO 试验，设计为单中心、开放标签、非劣效性、前瞻性随机对照试验，以比较疑似 EuAA、AMS 与 SMS 的 2 种管理策略，使用 RIPASA 评分确定 EuAA 患者组并根据参与者的 RIPASA 评分监测疾病的进展并指导手术决策。

人口和学习环境：

研究环境将设在三级转诊中心 Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS) 医院。 RIPAS 医院普通外科 (GS) 和急症室 (A&E) 的所有工作人员将简要介绍试验设计和目的。

招聘：

因右侧髂窝疼痛而到 RIPAS 医院急诊科就诊的患者将被分类并由伤员看病。 将得出 RIPASA 分数。 RIPASA 评分在 7.5 至 11.5 之间且满足研究纳入和排除标准的患者将被转诊至待命外科医务人员（MO）以招募 RIPASA-TWO 试验。 在值班外科 MO 看过患者并确认 RIPASA 评分之前，将暂停使用抗生素。 外科 MO 将向患者和家属告知并解释研究，并提供研究信息表。 在书面签署同意为 RIPASA-TWO 试验招募后，患者将被随机分配到任一组——AMS 或 SMS。

分配隐藏：

4,6 和 8 的可变块随机化序列将用于将参与者分配到 AMS 或 SMS。 将通过安全的用户名和密码使用和访问基于网络的程序，以获得招募参与者的随机分配。 给出随机化分配代码后，外科 MO 将根据随机分组分配治疗。 招聘将分为两个 RIPASA 分数范围，7.5-9.5 和 10.0-11.5。

研究协议：

手术 MO/SMO 将登录随机分配软件以获取随机分配组和代码。 然后患者将被送入 GS 住院病房。 随机分配到 AMS 组的患者将接受分配的抗生素治疗。 那些被随机分配到 SMS 组的人将在阑尾切除术之前接受通常的部门抗生素政策，即术前抗生素。

对于 AMS 组的患者，将重复 RIPASA 评分以监测 24 小时后患者病情的进展。 如果 RIPASA 评分保持稳定或下降，患者将继续接受分配的静脉内 (iv) 抗生素治疗。 如果 RIPASA 评分增加但仍低于 11.5，照顾患者的团队可以考虑进行进一步检查，例如超声或 CT 扫描，但此时患者将继续使用抗生素。 如果 RIPASA 评分增加到 12 以上，外科医生可以考虑阑尾切除术。

对于未进行手术的 AMS 组患者，他们将继续静脉注射抗生素 48 小时，如果随着 RIPASA 评分降低至 7.5 以下，症状有所改善，抗生素将改为口服途径，并定期监测患者。 如果 RIPASA 评分低于 5，则可以考虑让患者出院并在 1 周后在门诊进行总共 7 天的口服抗生素随访。

对于随机分配到 SMS 组的患者，患者将接受阑尾切除术，除非他们的重复 RIPASA 评分降至 7.5 以下或他们的症状有所改善。 对于这些患者，他们将继续使用静脉注射抗生素，并在 48 小时后改为口服。 如果 RIPASA 评分低于 5，则可以考虑让患者出院并在 1 周后在门诊进行总共 7 天的口服抗生素随访。

抗生素：

静脉注射阿米卡星 15 毫克/千克/天，分 3 次服用 48 小时，将成为 RIPASA-TWO 试验的首选抗生素，其依据是前一年（2016 年）所有阑尾切除术中采集的脓液拭子对微生物抗生素的敏感性。 48 小时后，这将转化为口服环丙沙星 500mg bd 7 天。 对于分配到 SMS 组的患者，该部门的抗生素政策是术前抗生素联合静脉注射头孢呋辛 1.5g TDS 和 500mg 甲硝唑 TDS。

统计方法：

样本量计算：

据 Chong 等人称，根据 RIPASA 评分报告的阑尾切除术阴性率为 14.7%。 因此这14.7%可以认为是由于不必要的手术导致的手术治疗失败，手术治疗有效率约为85.3%。

RIPASA-TWO 试验的非劣效性界值将根据 14.7% 的手术治疗失败率来设定。 使用 FDA 批准的疗效降低 50% 或失败率增加 50% 的非劣效性界限将使 AMS 可接受的失败率为 22%。 因此，14-22% 之间的 AMS 治疗失败将被视为非劣效性的确认。 低于 14% 的治疗失败将被视为优势。 因此，基于 7%（22% 对 14%）的治疗有效率差异，样本量为 80%，显着性为 5%，每组显示非劣效性所需的样本量为 91。 假设辍学率为 25%，需要招募的患者总数为 228 名患者，基于 1:1 招募。

所有统计分析将使用 SPSS 统计程序进行。 分类数据将使用频率和百分比呈现。 连续数据将以平均值±标准差表示。 所有分析都将根据意向治疗原则和符合方案分析进行。 分类数据的统计分析将使用卡方精确检验进行。 具有正态分布变量的组之间的差异将使用独立样本 t 检验进行测试。 非正态分布的变量将使用 Wann-Whitney 检验进行检验。 AMS 的非劣效性将使用 α 水平为 0.05 的单侧 Wald 检验进行检验。

学习时间：

根据之前的研究，连续招募 200 名急性阑尾炎患者，历时 8 个多月。 该组中有一半的 RIPASA 评分为 7.5 至 11.5。 因此，对于 RIPASA-TWO 试验的 228 样本量，预计招募时间约为 19 个月。 因此，该研究预计将在 2 年内完成。

中期分析：

将在 2 个时间点进行中期分析。 对于抗生素敏感性的变化，将每 6 个月进行一次中期分析，任何变化都将与数据安全监测委员会讨论，以提出对抗生素制度的拟议变化。 主要研究中期分析将在招募后 1 年进行，以评估试验的安全有效性，以确保 AMS 组中没有太多患者发展为复杂的急性阑尾炎。

伦理考虑：

设在 RIPAS 医院的医学和健康研究与伦理委员会已经批准了该研究的伦理批准。