Раджа Истери Пенгиран Анак Салеха Лечение аппендицита без операции (RIPASA-TWO)

Вступление:

Острый аппендицит является одним из наиболее частых неотложных хирургических состояний с распространенностью в течение жизни примерно 1 из 7. Заболеваемость составляет 1,5-1,9 на 1000 среди мужчин и женщин, при этом у мужчин примерно в 1,4 раза больше, чем у женщин.

Несмотря на то, что это распространенная проблема, острый аппендицит остается трудным для постановки диагноза, особенно у молодых, пожилых и женщин репродуктивного возраста. Промедление с операцией может привести к перфорации аппендикулярного отростка и сепсису. Сниженная диагностическая точность и раннее хирургическое вмешательство рискуют значительно увеличить частоту негативных аппендэктомий примерно на 20-40%. Точность диагностики можно дополнительно повысить с помощью ультразвукового исследования или компьютерной томографии. Однако эти методы являются дорогостоящими и не могут быть легко доступны, когда это необходимо.

Правила клинического прогнозирования (CPR), такие как шкала Альварадо, модифицированная шкала Альварадо и шкала RIPASA, были разработаны для повышения точности диагностики острого аппендицита. Сообщается, что шкалы Альварадо и модифицированные шкалы Альварадо имеют очень низкую чувствительность и специфичность при применении к азиатскому населению с совершенно другим этническим происхождением и диетой. Таким образом, шкала RIPASA была разработана специально для азиатского населения и, как сообщается, имеет значительно лучшую чувствительность (98%) и специфичность (82%) по сравнению с предыдущими двумя шкалами. С 2009 года шкала RIPASA прошла широкую валидацию в различных популяционных условиях с различной распространенностью острого аппендицита по всему миру и показала одинаково высокую чувствительность и специфичность.

Стандартное лечение острого аппендицита оставалось в значительной степени неизменным с конца 19 века, в основном из-за убеждения, что, если не лечить хирургическим путем, острый неосложненный аппендицит будет прогрессировать до перфорации и перитонита с повышенной заболеваемостью и смертностью. Кроме того, современное хирургическое лечение острого аппендицита связано с недопустимо высокой частотой негативных аппендэктомий, составляющей около 20-40%, и значительными послеоперационными осложнениями.

Неоперативная антибиотикотерапия интраабдоминального сепсиса была принята в качестве основного лечения такого состояния, как дивертикулит. С 2009 года неоперативная терапия антибиотиками все чаще предлагается в качестве альтернативной стратегии раннего неосложненного острого аппендицита (ОАА), а также сообщается, что она безопасна и эффективна у детей с острым аппендицитом, осложненным перфорацией, абсцессом или образованием флегмоны.

Однако, несмотря на многочисленные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и метаанализы, роль антибиотиков в лечении EuAA у взрослых остается спорной. В ранних РКИ сообщалось, что эффективность лечения антибиотиками без оперативного вмешательства (AMS) EuAA достигала 88-91% с частотой рецидивов острого аппендицита 13-14% при последующем наблюдении в течение 1 года. Более поздние РКИ, сравнивающие AMS со стратегией хирургического лечения (SMS), не смогли подтвердить не меньшей эффективности AMS по сравнению с SMS. Эти более поздние результаты также были подтверждены многочисленными недавними метаанализами. Расхождения в опубликованных исследованиях связаны с отсутствием приемлемого определения EuAA, которое было общей рекомендацией во всех недавних метаанализах. В исследовании NOTA в 2014 году сообщалось об использовании правил клинического прогнозирования, таких как оценка острого воспалительного ответа (AIR) (средний балл 4,9) и балл Альварадо (средний балл 5,2), для определения их группы с EuAA, но это был только план проспективного когортного исследования. а используемые средние баллы были значительно ниже порога диагностики острого аппендицита.

Шкала RIPASA обеспечивает диапазон баллов от 3,0 до 16,5 для диагностики острого аппендицита. Оценка RIPASA менее 7 считается низкой вероятностью острого аппендицита, а оценка RIPASA более 7,5 считается высокой вероятностью острого аппендицита. Таким образом, можно определить группу пациентов с EuAA на основе их диапазона баллов RIPASA, у которых может быть польза от AMS.

Эта исследовательская рабочая гипотеза заключается в том, что оценка RIPASA в качестве СЛР может определить группу пациентов с диагнозом EuAA, которым будет полезен AMS, а не SMS. Основная конкретная цель этого исследования - подтвердить статус не меньшей эффективности AMS по сравнению с SMS в EuAA. Вторичные конкретные цели заключаются в том, чтобы определить диапазон баллов RIPASA, который можно рассматривать как обеспечивающий точный диагноз EuAA, который можно лечить с помощью AMS, а не SMS, анализ влияния шага 3 на балл RIPASA как СЛР и улучшить результаты лечения пациентов с точки зрения снижение частоты ненужных отрицательных аппендэктомий, пребывания в больнице и осложнений, возникающих в результате такой операции, и, в конечном итоге, экономия финансовых средств.

Методология:

Пробный дизайн:

Это исследование, также известное как исследование RIPASA-TWO, разработано как одноцентровое открытое проспективное рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности для сравнения двух стратегий ведения пациентов с подозрением на EuAA, AMS и SMS, с использованием шкалы RIPASA для определения группы пациентов с EuAA. и для мониторинга прогрессирования заболевания и принятия решения о хирургическом вмешательстве на основе оценки участников RIPASA.

Население и условия обучения:

Место проведения исследования будет базироваться в больнице Раджа Истери Пенгиран Анак Салеха (RIPAS), специализированном центре третичного уровня. Все сотрудники отделения общей хирургии (GS) и отделения неотложной и неотложной помощи (A&E) больницы RIPAS будут проинформированы о дизайне и целях исследования.

Прием на работу:

Пациенты, поступающие в отделение неотложной помощи больницы RIPAS с болью в правой подвздошной ямке, будут сортированы и осмотрены врачом скорой помощи. Будет получена оценка RIPASA. Пациенты с оценкой по шкале RIPASA от 7,5 до 11,5, которые удовлетворяют критериям включения и исключения из исследования, будут направлены к дежурному врачу-хирургу (MO) для включения в исследование RIPASA-TWO. Прием антибиотиков будет приостановлен до тех пор, пока пациенты не будут осмотрены дежурным хирургом и не будет подтверждена оценка RIPASA. Хирургический МО проинформирует и объяснит пациенту и семье исследование, и будет предоставлен информационный лист исследования. После подписания письменного согласия на участие в исследовании RIPASA-TWO пациенты будут рандомизированы в одну из групп — AMS или SMS.

Сокрытие распределения:

Последовательность рандомизации переменных блоков 4, 6 и 8 будет использоваться для распределения участников либо по AMS, либо по SMS. Будет использоваться веб-программа, доступ к которой осуществляется через защищенное имя пользователя и пароль, для рандомизации набранных участников. Как только будет предоставлен код рандомизации, хирургический МО распределит лечение в соответствии с рандомизированной группой. Набор будет разделен на два диапазона баллов RIPASA: 7,5–9,5 и 10,0–11,5.

Протокол исследования:

Хирургический MO/SMO войдет в программное обеспечение распределения рандомизации, чтобы получить руку распределения рандомизации и код. Затем пациента госпитализируют в стационарное отделение ГС. Пациенты, рандомизированные в группу AMS, будут получать назначенное лечение антибиотиками. Пациенты, рандомизированные в группу СМС, получат обычную предоперационную антибиотикотерапию, проводимую в отделении, до аппендэктомии.

Для пациентов в группе AMS оценка RIPASA будет повторяться для отслеживания прогрессирования состояния пациента через 24 часа. Если показатель RIPASA остается стабильным или снижается, пациент будет продолжать назначенное внутривенное (в/в) лечение антибиотиками. Если оценка RIPASA увеличивается, но остается ниже 11,5, команда, ухаживающая за пациентом, может рассмотреть вопрос о назначении дальнейших исследований, таких как УЗИ или КТ, но пациенты будут продолжать принимать антибиотики на этом этапе. Если оценка RIPASA превышает 12, хирург может рассмотреть возможность аппендэктомии.

Для пациентов в группе AMS, которые не были переведены на операцию, они будут продолжать внутривенно вводить антибиотики в течение 48 часов, и если симптомы уменьшатся при снижении оценки RIPASA до уровня ниже 7,5, антибиотик будет заменен на пероральный, а состояние пациента будет регулярно контролироваться. Если оценка по шкале RIPASA опускается ниже 5, пациент может быть рассмотрен для выписки и последующего наблюдения через 1 неделю в клинике с пероральным антибиотиком в течение 7 дней.

Для пациентов, рандомизированных в группу SMS, пациенты будут подвергаться аппендэктомии, если их повторная оценка RIPASA не снизится до уровня ниже 7,5 или если их симптомы не улучшатся. Для этих пациентов они будут оставаться на внутривенном введении антибиотиков и будут переведены на пероральный путь введения через 48 часов. Если оценка по шкале RIPASA опускается ниже 5, пациент может быть рассмотрен для выписки и последующего наблюдения через 1 неделю в клинике с пероральным антибиотиком в течение 7 дней.

Антибиотик:

Внутривенное введение амикацина 15 мг/кг/день, разделенное на 3 дозы в течение 48 часов, будет антибиотиком выбора для исследования RIPASA-TWO и основано на микробной чувствительности к антибиотикам из мазков гноя, взятых для всех аппендэктомий за предыдущий год (2016). Через 48 часов это будет преобразовано в пероральный ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней. Для пациентов, отнесенных к группе SMS, политика отделения антибиотиков предусматривает предоперационную комбинацию антибиотиков внутривенного введения цефуроксима 1,5 г TDS и метронидазола 500 мг TDS.

Статистические методы:

Расчет размера выборки:

По данным Chong et al., частота отрицательных аппендэктомий по шкале RIPASA составила 14,7%. Таким образом, эти 14,7% можно рассматривать как неэффективность хирургического лечения из-за ненужной операции, а эффективность хирургического лечения составляет около 85,3%.

Граница не меньшей эффективности для исследования RIPASA-TWO будет установлена ​​на основе частоты неудач хирургического лечения, равной 14,7%. Использование одобренного FDA предела не меньшей эффективности, равного 50% снижения эффективности или 50% увеличения частоты неудач, даст AMS приемлемую частоту неудач 22%. Таким образом, неэффективность лечения AMS в пределах 14-22% будет рассматриваться как подтверждение не меньшей эффективности. Неэффективность лечения менее 14% будет рассматриваться как превосходство. Следовательно, исходя из разницы в уровне эффективности лечения в 7% (22% против 14%), при размере выборки, рассчитанном на 80% при 5% значимости, размер выборки, необходимый для демонстрации не меньшей эффективности, составляет 91 в каждой группе. Предполагая, что показатель отсева составляет 25%, общее количество пациентов, которые необходимо было набрать, составляет 228 пациентов при наборе 1:1.

Весь статистический анализ будет выполняться с использованием статистической программы SPSS. Категориальные данные будут представлены с использованием частот и процентов. Непрерывные данные будут представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Весь анализ будет проводиться на основе принципа намерения лечить и анализа по протоколу. Статистический анализ категорийных данных будет проводиться с использованием точного теста хи-квадрат. Различия между группами с нормально распределенными переменными будут проверены с использованием независимого выборочного t-критерия. Переменные без нормального распределения будут проверены с помощью критерия Ванна-Уитни. Не меньшей эффективности для AMS будут проверять с использованием односторонних тестов Вальда с уровнем α 0,05.

Продолжительность обучения:

Основываясь на предыдущем исследовании, набор 200 последовательных пациентов с острым аппендицитом занял более 8 месяцев. Половина этой группы имела оценку RIPASA от 7,5 до 11,5. Таким образом, при размере выборки в 228 человек для исследования RIPASA-TWO ожидаемое время набора составляет около 19 месяцев. Таким образом, ожидается, что исследование будет завершено в течение 2 лет.

Промежуточный анализ:

Промежуточный анализ будет проводиться в двух временных точках. Что касается изменений в чувствительности к противомикробным препаратам, промежуточный анализ будет проводиться каждые 6 месяцев, и любые изменения будут обсуждаться с Советом по мониторингу безопасности данных для предлагаемых изменений в режиме антибиотиков. Промежуточный анализ основного исследования будет проведен через 1 год после набора для оценки безопасности и эффективности исследования, чтобы гарантировать, что не слишком много пациентов разовьют осложненный острый аппендицит в группе AMS.

Этическое соображение:

Этическое одобрение исследования было предоставлено Комитетом по медицинским исследованиям и этике в больнице RIPAS.