Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Tratamiento de apendicitis sin operación (RIPASA-TWO)

Introducción:

La apendicitis aguda es una de las emergencias quirúrgicas más comunes, con una prevalencia de por vida de aproximadamente 1 en 7. La incidencia es de 1.5-1.9 por 1000 en una población masculina y femenina con aproximadamente 1.4 veces mayor en hombres que en mujeres.

A pesar de ser un problema común, la apendicitis aguda sigue siendo un diagnóstico difícil de establecer, particularmente en jóvenes, ancianos y mujeres en edad reproductiva. El retraso en la cirugía puede correr el riesgo de perforación apendicular y sepsis. Reducción de la precisión diagnóstica y riesgo de cirugía temprana tasa de apendicectomía negativa significativamente alta de alrededor del 20-40%. La precisión diagnóstica se puede mejorar aún más mediante el uso de ecografía o tomografía computarizada. Sin embargo, estas modalidades son costosas y es posible que no estén fácilmente disponibles cuando se necesiten.

La regla de predicción clínica (CPR) como la puntuación de Alvarado, la puntuación de Alvarado modificada y la puntuación RIPASA se han desarrollado para mejorar la precisión diagnóstica de la apendicitis aguda. Se ha informado que las puntuaciones de Alvarado y Alvarado modificado tienen una sensibilidad y especificidad muy bajas cuando se aplican a una población asiática con un origen étnico y una dieta completamente diferentes. Por lo tanto, la puntuación RIPASA se desarrolló específicamente para una población asiática y se ha informado que tiene una sensibilidad (98 %) y una especificidad (82 %) significativamente mejores que las dos puntuaciones anteriores. Desde 2009, la puntuación RIPASA ha sido objeto de una amplia validación en diferentes entornos de población con una prevalencia diferente de apendicitis aguda en todo el mundo y ha informado una sensibilidad y especificidad igualmente altas.

El manejo estándar de la apendicitis aguda ha permanecido en gran parte sin cuestionamiento desde finales del siglo XIX, en gran parte debido a la creencia de que si no se trata quirúrgicamente, la apendicitis aguda no complicada progresará a perforación y peritonitis con mayor morbilidad y mortalidad. Además, el tratamiento quirúrgico actual de la apendicitis aguda está asociado con una tasa de apendicectomía negativa inaceptablemente alta de alrededor del 20-40% y complicaciones postoperatorias significativas.

El tratamiento no quirúrgico con antibióticos de la sepsis intraabdominal se ha aceptado como tratamiento principal para una afección como la diverticulitis. Desde 2009, la terapia no quirúrgica con antibióticos se ha propuesto cada vez más como una estrategia alternativa para la apendicitis aguda no complicada temprana (EuAA) y también se ha informado que es segura y eficaz en niños con apendicitis aguda complicada con perforación, absceso o formación de flemones.

Sin embargo, a pesar de múltiples ensayos controlados aleatorios (ECA) y metanálisis, el papel de los antibióticos en el tratamiento de EuAA en adultos sigue siendo controvertido. Los primeros ECA informaron una eficacia del tratamiento para la estrategia de manejo no quirúrgico (AMS) con antibióticos de EuAA de hasta 88-91% con una tasa de recurrencia de apendicitis aguda de 13-14% al año de seguimiento. Los ECA más recientes que compararon AMS versus la estrategia de manejo quirúrgico (SMS) no han podido confirmar la no inferioridad de AMS sobre SMS. Estos hallazgos posteriores también fueron respaldados por múltiples metanálisis recientes. Las discrepancias en los estudios informados se deben a la falta de una definición aceptable de EuAA, que fue la recomendación común de todos los metanálisis recientes. El estudio NOTA de 2014 informó el uso de reglas de predicción clínica, como la puntuación de respuesta inflamatoria aguda (AIR) (puntuación media de 4,9) y la puntuación de Alvarado (puntuación media de 5,2) para definir su grupo con EuAA, pero este fue solo un diseño de estudio de cohorte prospectivo y la puntuación media utilizada estuvo muy por debajo del umbral para el diagnóstico de apendicitis aguda.

La puntuación RIPASA proporciona un rango de puntuación de 3,0 a 16,5 para el diagnóstico de apendicitis aguda. Se considera que una puntuación RIPASA inferior a 7 tiene una probabilidad baja de apendicitis aguda y una puntuación RIPASA superior a 7,5 se considera una probabilidad alta de apendicitis aguda. Por lo tanto, puede ser posible identificar un grupo de pacientes con EuAA en función de su rango de puntuación RIPASA que puedan beneficiarse de AMS.

La hipótesis de trabajo de este estudio es que la puntuación RIPASA como RCP puede determinar un grupo de pacientes con un diagnóstico de EuAA, que se beneficiarán de AMS en lugar de SMS. El principal objetivo específico de este estudio es confirmar el estado de no inferioridad de AMS sobre SMS en EuAA. Los objetivos específicos secundarios son determinar el rango de la puntuación RIPASA que se puede considerar que proporciona un diagnóstico firme de EuAA que se puede tratar con AMS en lugar de SMS, el análisis de impacto del paso 3 de la puntuación RIPASA como una RCP y mejorar los resultados de los pacientes en términos de reduciendo la tasa de apendicectomía negativa innecesaria, la estancia hospitalaria y las complicaciones que surgen de dicha cirugía y, en última instancia, el ahorro de costos financieros.

Metodología:

Diseño de prueba:

Este estudio, también conocido como ensayo RIPASA-TWO, está diseñado como un ECA prospectivo, abierto, de no inferioridad y de centro único para comparar 2 estrategias de manejo para la sospecha de EuAA, AMS versus SMS, utilizando la puntuación RIPASA para identificar el grupo de pacientes con EuAA y monitorear la progresión de la enfermedad y orientar la decisión quirúrgica en base a la puntuación RIPASA de los participantes.

Población y ámbito de estudio:

El entorno del estudio se basará en el Hospital Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS), un centro de referencia terciario. Todo el personal del Departamento de Cirugía General (GS) y del Departamento de Accidentes y Emergencias (A&E) del Hospital RIPAS será breve sobre el diseño y el propósito del ensayo.

Reclutamiento:

Los pacientes que se presenten en el Departamento de A&E del Hospital RIPAS con dolor en la fosa ilíaca derecha serán evaluados y atendidos por el oficial de urgencias. Se obtendrá la puntuación RIPASA. Los pacientes con una puntuación de RIPASA entre 7,5 y 11,5 y que cumplan los criterios de inclusión y exclusión del estudio serán derivados al médico quirúrgico (MO) de guardia para su inclusión en el ensayo RIPASA-TWO. Se suspenderán los antibióticos hasta que el MO quirúrgico de turno haya visto a los pacientes y se haya confirmado la puntuación RIPASA. El MO Quirúrgico informará y explicará al paciente y familiares del estudio y se entregará una hoja de información del estudio. Tras el consentimiento firmado por escrito para ser reclutado para el ensayo RIPASA-TWO, los pacientes serán asignados aleatoriamente a cualquiera de los brazos: AMS o SMS.

Ocultamiento de la asignación:

Se utilizará una secuencia de aleatorización de bloques variables de 4, 6 y 8 para asignar a los participantes a AMS o SMS. Se utilizará un programa basado en la web y se accederá a través de un nombre de usuario y una contraseña seguros, para obtener la asignación aleatoria para los participantes reclutados. Una vez que se haya proporcionado el código de asignación de aleatorización, el MO quirúrgico asignará el tratamiento de acuerdo con el brazo aleatorizado. El reclutamiento se estratificará en dos rangos de puntaje RIPASA, 7.5-9.5 y 10.0-11.5.

Protocolo de estudio:

El MO/SMO quirúrgico iniciará sesión en el software de asignación aleatoria para adquirir el brazo y el código de asignación aleatoria. Luego, el paciente será admitido en las salas de hospitalización de GS. Los pacientes aleatorizados al brazo AMS recibirán el tratamiento antibiótico asignado. Los asignados al azar al brazo de SMS recibirán la política antibiótica habitual del Departamento de antibióticos preoperatorios antes de la apendicectomía.

Para los pacientes en el brazo de AMS, se repetirá la puntuación RIPASA para monitorear la progresión de la condición del paciente después de 24 horas. Si la puntuación RIPASA se mantiene estable o disminuye, el paciente continuará con el tratamiento antibiótico intravenoso (iv) asignado. Si la puntuación de RIPASA aumenta pero permanece por debajo de 11,5, el equipo que atiende al paciente puede considerar ordenar más estudios, como una ecografía o una tomografía computarizada, pero los pacientes continuarán en este punto con el antibiótico. Si la puntuación RIPASA aumenta por encima de 12, el cirujano puede considerar la apendicectomía.

Para los pacientes en el brazo de AMS que no han cruzado a la cirugía, continuarán con antibióticos intravenosos durante 48 horas y si los síntomas mejoraron con la disminución de la puntuación RIPASA por debajo de 7,5, el antibiótico se cambiará a la vía oral y el paciente será monitoreado regularmente. Si la puntuación de RIPASA desciende por debajo de 5, se puede considerar el alta y el seguimiento del paciente en 1 semana en la clínica con un antibiótico oral durante un total de 7 días.

Para los pacientes aleatorizados al brazo de SMS, los pacientes se someterán a apendicectomía, a menos que su puntaje RIPASA repetido disminuya a menos de 7.5 o si sus síntomas mejoraron. Para estos pacientes, permanecerán con antibióticos iv y se cambiarán a la vía oral después de 48 horas. Si la puntuación de RIPASA desciende por debajo de 5, se puede considerar el alta y el seguimiento del paciente en 1 semana en la clínica con un antibiótico oral durante un total de 7 días.

Antibiótico:

La amikacina intravenosa de 15 mg/kg/día dividida en 3 dosis durante 48 horas será el antibiótico de elección para el ensayo RIPASA-TWO y se basa en la sensibilidad microbiana a los antibióticos del hisopo de pus tomado para todas las apendicectomías del año anterior (2016). Después de 48 horas, se convertirá en ciprofloxacina oral 500 mg dos veces al día durante 7 días. Para los pacientes asignados al brazo de SMS, la política antibiótica del Departamento es una combinación de antibióticos preoperatorios de Cefuroxima 1,5 g TDS por vía intravenosa y 500 mg de metronidazol TDS.

Métodos de estadística:

Cálculo del tamaño de la muestra:

Según Chong et al, la tasa de apendicectomía negativa notificada según la puntuación RIPASA fue del 14,7 %. Por tanto, este 14,7% puede considerarse como fracaso del tratamiento quirúrgico por una operación innecesaria y la eficacia del tratamiento quirúrgico ronda el 85,3%.

El margen de no inferioridad para el ensayo RIPASA-TWO se establecerá en función de esta tasa de fracaso del tratamiento quirúrgico del 14,7 %. El uso del margen de no inferioridad aprobado por la FDA de una reducción del 50 % en la eficacia o un aumento del 50 % en la tasa de falla le dará a AMS una tasa de falla aceptable del 22 %. Por lo tanto, un fracaso del tratamiento para AMS entre 14-22% se considerará como confirmación de no inferioridad. Se considerará superioridad un fracaso del tratamiento inferior al 14%. Por lo tanto, en base a una diferencia en la tasa de eficacia del tratamiento del 7 % (22 % frente al 14 %), con un tamaño de muestra potenciado al 80 % con una significancia del 5 %, el tamaño de muestra necesario para demostrar la no inferioridad es 91 en cada grupo. Suponiendo una tasa de abandono del 25 %, el número total de pacientes necesarios para reclutar es de 228 pacientes, en base a un reclutamiento de 1:1.

Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando el programa estadístico SPSS. Los datos categóricos se presentarán utilizando frecuencias y porcentajes. Los datos continuos se presentarán como media ± SD. Todos los análisis se realizarán según el principio de intención de tratar y el análisis por protocolo. El análisis estadístico de los datos categóricos se llevará a cabo utilizando la prueba exacta de Chi Cuadrado. Las diferencias entre grupos con variables distribuidas normalmente se evaluarán utilizando la prueba t de muestra independiente. Las variables sin distribución normal se probarán mediante la prueba de Wann-Whitney. La no inferioridad para AMS se evaluará mediante pruebas de Wald unilaterales con un nivel α de 0,05.

Duración de estudio:

Según el estudio anterior, el reclutamiento de 200 pacientes consecutivos con apendicitis aguda tomó más de 8 meses. La mitad de este grupo tenía una puntuación RIPASA de 7,5 a 11,5. Por lo tanto, para un tamaño de muestra de 228 para el ensayo RIPASA-TWO, el tiempo de reclutamiento esperado es de aproximadamente 19 meses. Por lo tanto, se espera que el estudio se complete dentro de 2 años.

Análisis intermedio:

Se realizará un análisis intermedio en 2 puntos temporales. Para los cambios en la sensibilidad a los antimicrobianos, el análisis intermedio se realizará cada 6 meses y cualquier cambio se discutirá con la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos para los cambios propuestos en el régimen de antibióticos. El análisis intermedio del estudio principal se realizará 1 año después del reclutamiento para evaluar la seguridad y la eficacia del ensayo para garantizar que no muchos pacientes desarrollen apendicitis aguda complicada en el brazo de AMS.

Consideración ética:

La aprobación ética para el estudio ha sido otorgada por el Comité de Ética e Investigación Médica y Sanitaria con sede en el Hospital RIPAS.