Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Traitement de l'appendicite sans opération (RIPASA-TWO)

Introduction:

L'appendicite aiguë est l'une des urgences chirurgicales les plus courantes, avec une prévalence à vie d'environ 1 sur 7. L'incidence est de 1,5 à 1,9 pour 1000 dans une population masculine et féminine avec environ 1,4 fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes.

Bien qu'étant un problème courant, l'appendicite aiguë reste un diagnostic difficile à établir, en particulier chez les jeunes, les personnes âgées et les femmes en âge de procréer. Le retard de la chirurgie peut entraîner une perforation appendiculaire et une septicémie. Une précision diagnostique réduite et une chirurgie précoce risquent d'avoir un taux d'appendicectomie négative significativement élevé d'environ 20 à 40 %. La précision du diagnostic peut être encore améliorée en utilisant l'échographie ou la tomodensitométrie. Cependant, ces modalités sont coûteuses et peuvent ne pas être facilement disponibles en cas de besoin.

La règle de prédiction clinique (RCP) telle que le score d'Alvarado, le score d'Alvarado modifié et le score RIPASA a été développée pour améliorer la précision diagnostique de l'appendicite aiguë. Il a été rapporté que les scores d'Alvarado et d'Alvarado modifié ont une sensibilité et une spécificité très faibles lorsqu'ils sont appliqués à une population asiatique avec une origine ethnique et un régime alimentaire complètement différents. Ainsi, le score RIPASA a été développé spécifiquement pour une population asiatique et il a été rapporté qu'il a une sensibilité (98%) et une spécificité (82%) significativement meilleures que les deux premiers scores. Depuis 2009, le score RIPASA a fait l'objet d'une large validation dans différents contextes de population avec une prévalence différente d'appendicite aiguë à travers le monde et a rapporté une sensibilité et une spécificité tout aussi élevées.

La prise en charge standard de l'appendicite aiguë est restée largement incontestée depuis la fin du 19ème siècle, en grande partie à cause de la croyance que si elle n'est pas traitée chirurgicalement, l'appendicite aiguë non compliquée évoluera vers une perforation et une péritonite avec une morbidité et une mortalité accrues. En outre, la prise en charge chirurgicale actuelle de l'appendicite aiguë est associée à un taux inacceptablement élevé d'appendicectomies négatives d'environ 20 à 40 % et à des complications postopératoires importantes.

L'antibiothérapie non opératoire de la septicémie intra-abdominale a été acceptée comme traitement de base pour une affection telle que la diverticulite. Depuis 2009, l'antibiothérapie non opératoire est de plus en plus proposée comme stratégie alternative pour l'appendicite aiguë non compliquée précoce (EuAA) et s'est également avérée sûre et efficace chez les enfants atteints d'appendicite aiguë compliquée par une perforation, un abcès ou la formation de phlegmon.

Cependant, malgré de multiples essais contrôlés randomisés (ECR) et méta-analyses, le rôle des antibiotiques dans la prise en charge de l'EuAA chez l'adulte reste controversé. Les premiers ECR ont rapporté une efficacité du traitement pour la stratégie de gestion non opératoire antibiotique (AMS) de l'EuAA aussi élevée que 88-91 % avec un taux de récurrence de l'appendicite aiguë de 13-14 % à 1 an de suivi. Des ECR plus récents comparant l'AMS à la stratégie de prise en charge chirurgicale (SMS) n'ont pas été en mesure de confirmer la non-infériorité de l'AMS par rapport au SMS. Ces derniers résultats ont également été étayés par plusieurs méta-analyses récentes. Les divergences dans les études rapportées sont dues à un manque de définition acceptable de l'EuAA, qui était la recommandation commune de toutes les méta-analyses récentes. L'étude NOTA de 2014 a rapporté avoir utilisé des règles de prédiction clinique telles que le score de réponse inflammatoire aiguë (AIR) (score moyen de 4,9) et le score d'Alvarado (score moyen de 5,2) pour définir leur groupe avec EuAA, mais il ne s'agissait que d'une étude de cohorte prospective. et le score moyen utilisé était bien inférieur au seuil de diagnostic d'appendicite aiguë.

Le score RIPASA fournit une plage de scores de 3,0 à 16,5 pour le diagnostic de l'appendicite aiguë. Un score RIPASA inférieur à 7 est considéré comme ayant une faible probabilité d'appendicite aiguë et un score RIPASA supérieur à 7,5 est considéré comme une probabilité élevée d'appendicite aiguë. Ainsi, il peut être possible d'identifier un groupe de patients atteints d'EuAA en fonction de leur plage de scores RIPASA qui pourraient bénéficier de l'AMS.

Cette hypothèse de travail de l'étude est que le score RIPASA en tant que CPR peut déterminer un groupe de patients avec un diagnostic d'EuAA, qui bénéficiera de l'AMS plutôt que du SMS. L'objectif spécifique principal de cette étude est de confirmer le statut de non-infériorité de l'AMS par rapport au SMS dans EuAA. Les objectifs spécifiques secondaires sont de déterminer la plage de score RIPASA qui peut être considérée comme fournissant un diagnostic ferme d'EuAA qui peut être prise en charge avec AMS plutôt que SMS, étape 3 analyse d'impact du score RIPASA en tant que RCP, et améliorer les résultats des patients en termes de réduire le taux d'appendicectomies négatives inutiles, le séjour à l'hôpital et les complications résultant d'une telle chirurgie, et finalement des économies de coûts financiers.

Méthodologie:

Conception d'essai :

Cette étude, également connue sous le nom d'essai RIPASA-TWO, est conçue comme un ECR prospectif monocentrique, ouvert, de non-infériorité pour comparer 2 stratégies de prise en charge de l'EuAA suspecté, l'AMS par rapport au SMS, en utilisant le score RIPASA pour identifier le groupe de patients atteints d'EuAA et pour surveiller la progression de la maladie et guider la décision chirurgicale en fonction du score RIPASA des participants.

Population et cadre de l'étude :

Le cadre de l'étude sera basé à l'hôpital Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS), un centre de référence tertiaire. Tous les membres du personnel du département de chirurgie générale (GS) et du département des accidents et des urgences (A&E) de l'hôpital RIPAS seront informés de la conception et de l'objectif de l'essai.

Recrutement:

Les patients se présentant au service des urgences de l'hôpital RIPAS avec une douleur de la fosse iliaque droite seront triés et vus par l'officier des urgences. Le score RIPASA sera dérivé. Les patients dont le score RIPASA est compris entre 7,5 et 11,5 et qui satisfont aux critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude seront référés au médecin chirurgical de garde (MO) pour le recrutement dans l'essai RIPASA-TWO. Les antibiotiques seront suspendus jusqu'à ce que les patients aient été vus par le médecin chirurgical de garde et que le score RIPASA soit confirmé. Le MO chirurgical informera et expliquera au patient et à sa famille l'étude et une fiche d'information sur l'étude sera fournie. Après consentement écrit et signé pour être recrutés pour l'essai RIPASA-TWO, les patients seront randomisés dans l'un ou l'autre bras - AMS ou SMS.

Dissimulation d'attribution :

Une séquence de randomisation de blocs variables de 4, 6 et 8 sera utilisée pour allouer les participants à l'AMS ou au SMS. Un programme en ligne sera utilisé et accessible via un nom d'utilisateur et un mot de passe sécurisés, afin d'obtenir une répartition aléatoire pour les participants recrutés. Une fois le code d'attribution de la randomisation donné, le MO chirurgical attribuera le traitement en fonction du bras randomisé. Le recrutement sera stratifié sur deux plages de scores RIPASA, 7,5-9,5 et 10,0-11,5.

Protocole d'étude:

Le MO/SMO chirurgical se connectera au logiciel d'attribution aléatoire pour acquérir le bras et le code d'attribution aléatoire. Le patient sera ensuite admis dans les services d'hospitalisation du GS. Les patients randomisés dans le bras AMS recevront le traitement antibiotique attribué. Les personnes randomisées dans le bras SMS recevront la politique antibiotique habituelle du département d'antibiotiques préopératoires avant l'appendicectomie.

Pour les patients du bras AMS, le score RIPASA sera répété pour suivre la progression de l'état du patient après 24 heures. Si le score RIPASA reste stable ou diminue, le patient poursuivra le traitement antibiotique intraveineux (iv) qui lui a été attribué. Si le score RIPASA augmente mais reste inférieur à 11,5, l'équipe qui s'occupe du patient peut envisager d'ordonner des investigations supplémentaires telles qu'une échographie ou un scanner, mais les patients continueront à ce stade sur l'antibiotique. Si le score RIPASA dépasse 12, le chirurgien peut envisager une appendicectomie.

Pour les patients du bras AMS qui ne sont pas passés à la chirurgie, ils continueront avec des antibiotiques iv pendant 48 heures et si les symptômes s'améliorent avec une diminution du score RIPASA en dessous de 7,5, l'antibiotique sera changé pour la voie orale et le patient sera surveillé régulièrement. Si le score RIPASA descend en dessous de 5, le patient peut être considéré pour une sortie et un suivi dans 1 semaine à la clinique avec un antibiotique oral pour un total de 7 jours.

Pour les patients randomisés dans le bras SMS, les patients subiront une appendicectomie, à moins que leur score RIPASA répété ne descende en dessous de 7,5 ou que leurs symptômes ne s'améliorent. Pour ces patients, ils resteront sous antibiothérapie intraveineuse et passeront à la voie orale après 48 heures. Si le score RIPASA descend en dessous de 5, le patient peut être considéré pour une sortie et un suivi dans 1 semaine à la clinique avec un antibiotique oral pour un total de 7 jours.

Antibiotique:

L'amikacine intraveineuse 15 mg/kg/jour répartie en 3 doses pendant 48 heures sera l'antibiotique de choix pour l'essai RIPASA-TWO et est basée sur la sensibilité microbienne aux antibiotiques de l'écouvillon de pus prélevé pour toutes les appendicectomies de l'année précédente (2016). Après 48 heures, celle-ci sera convertie en ciprofloxacine orale 500 mg bd pendant 7 jours. Pour les patients affectés au bras SMS, la politique antibiotique du département est pour une combinaison antibiotique préopératoire de céfuroxime intraveineux 1,5 g TDS et 500 mg de métronidazole TDS.

Méthodes statistiques:

Calcul de la taille de l'échantillon :

Selon Chong et al, le taux d'appendicectomie négative rapporté sur la base du score RIPASA était de 14,7 %. Par conséquent, ces 14,7 % peuvent être considérés comme un échec du traitement chirurgical dû à une opération inutile et l'efficacité du traitement chirurgical est d'environ 85,3 %.

La marge de non-infériorité de l'essai RIPASA-TWO sera fixée sur la base de ce taux d'échec du traitement chirurgical de 14,7 %. L'utilisation de la marge de non-infériorité approuvée par la FDA de 50 % de réduction de l'efficacité ou de 50 % d'augmentation du taux d'échec donnera à AMS un taux d'échec acceptable de 22 %. Ainsi, un échec thérapeutique pour le MAM compris entre 14 et 22 % sera considéré comme une confirmation de non-infériorité. Un échec thérapeutique inférieur à 14% sera considéré comme une supériorité. Par conséquent, sur la base d'une différence de taux d'efficacité du traitement de 7 % (22 % contre 14 %), avec une taille d'échantillon alimentée à 80 % à 5 % de signification, la taille d'échantillon nécessaire pour montrer la non-infériorité est de 91 dans chaque groupe. En supposant un taux d'abandon de 25 %, le nombre total de patients à recruter est de 228 patients, sur la base d'un recrutement 1:1.

Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du programme statistique SPSS. Les données catégorielles seront présentées en utilisant des fréquences et des pourcentages. Les données continues seront présentées sous forme de moyenne ± SD. Toutes les analyses seront effectuées sur la base du principe de l'intention de traiter et de l'analyse par protocole. L'analyse statistique des données catégorielles sera effectuée à l'aide du test exact du chi carré. Les différences entre les groupes avec des variables normalement distribuées seront testées à l'aide d'un test t d'échantillon indépendant. Les variables sans distribution normale seront testées à l'aide du test de Wann-Whitney. La non-infériorité pour l'AMS sera testée à l'aide de tests de Wald unilatéraux avec un niveau α de 0,05.

Durée de l'étude :

Sur la base de l'étude précédente, le recrutement de 200 patients consécutifs atteints d'appendicite aiguë a duré plus de 8 mois. La moitié de ce groupe avait un score RIPASA de 7,5 à 11,5. Ainsi, pour une taille d'échantillon de 228 pour l'essai RIPASA-TWO, le temps de recrutement prévu est d'environ 19 mois. Par conséquent, l'étude devrait être achevée dans les 2 ans.

Analyse intermédiaire :

Une analyse intermédiaire sera effectuée à 2 moments. Pour les modifications de la sensibilité aux antimicrobiens, l'analyse intermédiaire sera effectuée tous les 6 mois et toute modification sera discutée avec le comité de surveillance de la sécurité des données pour les modifications proposées au régime antibiotique. L'analyse intermédiaire de l'étude principale sera effectuée un an après le recrutement pour évaluer l'efficacité de l'essai en matière de sécurité afin de s'assurer qu'il n'y a pas trop de patients qui développent une appendicite aiguë compliquée dans le bras AMS.

Considération éthique:

L'approbation éthique de l'étude a été accordée par le comité d'éthique et de recherche médicale et sanitaire basé à l'hôpital RIPAS.