수술 없는 Raja Isteri Pengiran Anak Saleha 맹장염 치료 (RIPASA-TWO)

소개:

급성 맹장염은 가장 흔한 외과적 응급 상황 중 하나로 평생 유병률은 약 7명 중 1명입니다. 발병률은 남녀 모두 1000명당 1.5-1.9명이며, 남성이 여성보다 약 1.4배 더 많습니다.

일반적인 문제임에도 불구하고, 급성 맹장염은 특히 가임기 여성, 노약자, 젊은 사람에서 진단하기 어려운 상태로 남아 있습니다. 수술 지연은 사지 천공 및 패혈증의 위험이 있습니다. 감소된 진단 정확도 및 조기 수술 위험은 약 20-40%의 상당히 높은 음성 맹장 절제율입니다. 진단 정확도는 초음파 또는 컴퓨터 단층 촬영을 사용하여 더욱 향상시킬 수 있습니다. 그러나 이러한 양식은 비용이 많이 들고 필요할 때 쉽게 사용할 수 없습니다.

급성 충수염의 진단 정확도를 높이기 위해 Alvarado 점수, 수정된 Alvarado 점수, RIPASA 점수와 같은 임상 예측 규칙(CPR)이 개발되었습니다. Alvarado 및 Modified Alvarado 점수는 완전히 다른 민족 및 식단을 가진 아시아인 인구에 적용될 때 민감도와 특이도가 매우 낮은 것으로 보고되었습니다. 따라서 RIPASA 점수는 아시아인 인구를 위해 특별히 개발되었으며 이전의 두 점수에 비해 민감도(98%)와 특이도(82%)가 훨씬 더 우수한 것으로 보고되었습니다. 2009년부터 RIPASA 점수는 전 세계에 걸쳐 급성 충수염의 유병률이 서로 다른 다양한 인구 환경에서 광범위한 검증을 거쳤으며 유사하게 높은 민감도와 특이도를 보고했습니다.

급성 맹장염의 표준 관리는 19세기 후반부터 크게 도전받지 않은 상태로 남아 있는데, 그 주된 이유는 수술로 치료하지 않으면 합병증이 없는 급성 충수염이 천공 및 복막염으로 진행되어 이환율과 사망률이 증가할 것이라는 믿음 때문입니다. 또한 급성 충수염의 현재 외과적 관리는 약 20-40%의 용납할 수 없을 정도로 높은 음성 맹장 절제술 비율 및 중요한 수술 후 합병증과 관련이 있습니다.

복강 내 패혈증의 항생제 비수술 요법은 게실염과 같은 상태에 대한 주요 요법으로 받아들여졌습니다. 2009년부터 항생제 비수술적 요법이 초기 단순 급성 충수염(EuAA)의 대체 전략으로 제안되고 있으며 천공, 농양 또는 점액 형성이 복합된 급성 충수염 소아에서도 안전하고 효과적인 것으로 보고되었습니다.

그러나 여러 무작위 통제 시험(RCT)과 메타 분석에도 불구하고 성인의 EuAA 관리에서 항생제의 역할은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다. 초기 RCT는 EuAA의 항생제 비수술적 관리 전략(AMS)에 대한 치료 효능이 88-91%로 높고 1년 추적 조사에서 급성 맹장염의 재발률이 13-14%라고 보고했습니다. AMS와 수술 관리 전략(SMS)을 비교하는 보다 최근의 RCT는 SMS보다 AMS의 비열등성을 확인할 수 없었습니다. 이러한 후기 발견은 또한 최근의 여러 메타 분석에 의해 뒷받침되었습니다. 보고된 연구의 불일치는 모든 최근 메타 분석에서 일반적으로 권장되는 EuAA의 정의가 일치하지 않기 때문입니다. 2014년 NOTA 연구는 급성 염증 반응(AIR) 점수(평균 점수 4.9) 및 Alvarado 점수(평균 점수 5.2)와 같은 임상 예측 규칙을 사용하여 EuAA로 그룹을 정의했다고 보고했지만 이는 전향적 코호트 연구 설계에 불과했습니다. 그리고 사용된 평균 점수는 급성 맹장염을 진단하기 위한 역치보다 훨씬 낮았습니다.

RIPASA 점수는 급성 맹장염 진단을 위해 3.0-16.5 범위의 점수를 제공합니다. RIPASA 점수가 7 미만이면 급성 충수염의 가능성이 낮은 것으로 간주하고 RIPASA 점수가 7.5 이상인 경우 급성 충수염의 가능성이 높은 것으로 간주합니다. 따라서 AMS로부터 혜택을 받을 수 있는 RIPASA 점수 범위를 기반으로 EuAA 환자 그룹을 식별하는 것이 가능할 수 있습니다.

이 연구 작업 가설은 CPR로서의 RIPASA 점수가 EuAA 진단을 ​​받은 환자 그룹을 결정할 수 있으며 SMS보다는 AMS에서 혜택을 받을 수 있다는 것입니다. 이 연구의 주요 구체적인 목표는 EuAA에서 SMS보다 AMS의 비열등성 상태를 확인하는 것입니다. 2차 세부 목표는 SMS가 아닌 AMS로 관리할 수 있는 EuAA의 확고한 진단을 제공한다고 볼 수 있는 RIPASA 점수의 범위를 결정하고, CPR로서 RIPASA 점수의 3단계 영향 분석 및 환자 결과를 개선하는 것입니다. 불필요한 충수절제율, 입원 및 수술로 인한 합병증을 줄이고 궁극적으로 재정적 비용을 절감합니다.

방법론:

시험 설계:

RIPASA-TWO 시험으로도 알려진 이 연구는 의심되는 EuAA, AMS 대 SMS에 대한 2가지 관리 전략을 비교하기 위해 단일 센터, 공개 라벨, 비열등성, 전향적 RCT로 설계되었으며, EuAA 환자 그룹을 식별하기 위해 RIPASA 점수를 사용합니다. 질병의 진행을 모니터링하고 참가자의 RIPASA 점수를 기반으로 수술 결정을 안내합니다.

인구 및 연구 설정:

연구 환경은 3차 의뢰 센터인 Raja Isteri Pengiran Anak Saleha(RIPAS) 병원을 기반으로 합니다. RIPAS 병원의 일반외과(GS) 및 사고 및 응급(A&E) 부서의 모든 직원은 시험 설계 및 목적에 대해 간략하게 설명합니다.

신병 모집:

오른쪽 장골와 통증으로 RIPAS 병원의 A&E 부서에 내원하는 환자는 사상자 담당관이 분류하고 볼 것입니다. RIPASA 점수가 도출됩니다. RIPASA 점수가 7.5에서 11.5 사이이고 연구 포함 및 제외 기준을 충족하는 환자는 RIPASA-TWO 시험에 모집하기 위해 당직 외과 의사(MO)에게 의뢰됩니다. 항생제는 근무 중 외과 MO가 환자를 보고 RIPASA 점수가 확인될 때까지 보류됩니다. Surgical MO는 연구에 대해 환자와 가족에게 알리고 설명할 것이며 연구 정보 시트가 제공될 것입니다. RIPASA-TWO 임상시험에 대한 모집에 대한 서면 동의서에 따라 환자는 무작위로 AMS 또는 SMS로 배정됩니다.

할당 은폐:

참가자를 AMS 또는 SMS에 할당하는 데 4,6 및 8의 가변 블록 무작위 순서가 사용됩니다. 웹 기반 프로그램을 사용하고 보안 사용자 이름과 암호를 통해 액세스하여 모집된 참가자에 대한 무작위 할당을 얻습니다. 무작위 할당 코드가 제공되면 수술 MO는 무작위 팔에 따라 치료를 할당합니다. 모집은 7.5-9.5 및 10.0-11.5의 두 가지 RIPASA 점수 범위로 계층화됩니다.

연구 프로토콜:

수술 MO/SMO는 무작위 할당 소프트웨어에 로그인하여 무작위 할당 암 및 코드를 획득합니다. 그런 다음 환자는 GS 입원 환자 병동에 입원하게 됩니다. AMS군에 무작위 배정된 환자는 할당된 항생제 치료를 받게 됩니다. SMS 암에 무작위 배정된 사람들은 맹장 절제술 전에 수술 전 항생제의 일반적인 부서 항생제 정책을 받게 됩니다.

AMS군 환자의 경우 RIPASA 점수를 반복하여 24시간 후 환자 상태의 진행을 모니터링합니다. RIPASA 점수가 안정적이거나 감소하는 경우 환자는 할당된 정맥내(iv) 항생제 치료를 계속합니다. RIPASA 점수가 증가하고 있지만 11.5 미만으로 유지되는 경우 환자를 돌보는 팀은 초음파 또는 CT 스캔과 같은 추가 조사 지시를 고려할 수 있지만 환자는 이 시점에서 항생제를 계속 복용하게 됩니다. RIPASA 점수가 12 이상으로 증가하면 외과의는 맹장 절제술을 고려할 수 있습니다.

수술로 넘어가지 않은 AMS군 환자의 경우 48시간 동안 iv 항생제를 계속 투여하고 RIPASA 점수가 7.5 미만으로 감소하면서 증상이 호전되면 항생제를 경구 투여로 변경하고 환자를 정기적으로 모니터링한다. RIPASA 점수가 5점 미만이면 환자는 퇴원을 고려하고 총 7일 동안 경구용 항생제로 1주일간 병원에서 추적 관찰할 수 있습니다.

SMS 부문에 무작위 배정된 환자의 경우, 환자의 반복된 RIPASA 점수가 7.5 미만으로 떨어지거나 증상이 호전되지 않는 한 맹장 절제술을 받게 됩니다. 이러한 환자의 경우 iv 항생제를 유지하고 48시간 후에 경구 경로로 변경됩니다. RIPASA 점수가 5점 미만이면 환자는 퇴원을 고려하고 총 7일 동안 경구용 항생제로 1주일간 병원에서 추적 관찰할 수 있습니다.

항생 물질:

정맥주사 아미카신 15mg/kg/일을 48시간 동안 3회에 걸쳐 분할 투여하는 것은 RIPASA-TWO 시험의 선택 항생제가 될 것이며 전년도(2016년) 모든 충수 절제술을 위해 채취한 고름 면봉에서 미생물 항생제 감수성을 기반으로 합니다. 48시간 후, 이것은 7일 동안 경구 시프로플록사신 500mg bd로 전환됩니다. SMS 암에 할당된 환자의 경우, 부서 항생제 정책은 Cefuroxime 1.5g TDS와 500mg metronidazole TDS 정맥 주사의 수술 전 항생제 조합에 대한 것입니다.

통계적 방법:

샘플 크기 계산:

Chong 등에 따르면 RIPASA 점수를 기준으로 보고된 음성 충수 절제율은 14.7%였습니다. 따라서 이 14.7%는 불필요한 수술로 인한 수술적 치료 실패로 볼 수 있으며 수술적 치료 효과는 약 85.3%이다.

RIPASA-TWO 임상시험의 비열등성 마진은 이 수술적 치료 실패율 14.7%를 기준으로 설정된다. 효능의 50% 감소 또는 실패율의 50% 증가라는 FDA 승인 비열등성 마진을 사용하면 AMS의 허용 가능한 실패율은 22%입니다. 따라서 14-22% 사이의 AMS에 대한 치료 실패는 비열등성의 확인으로 간주될 것입니다. 14% 미만의 치료 실패는 우월한 것으로 간주됩니다. 따라서 7%(22% 대 14%)의 치료 효능률 차이를 기반으로, 샘플 크기는 80%, 5% 유의성에서 비열등성을 나타내기 위해 필요한 샘플 크기는 각 그룹에서 91명입니다. 탈락률을 25%로 가정하면 모집에 필요한 총 환자 수는 1:1 모집 기준으로 228명이다.

모든 통계 분석은 SPSS 통계 프로그램을 사용하여 수행됩니다. 범주형 데이터는 빈도와 백분율을 사용하여 표시됩니다. 연속 데이터는 평균 ± SD로 표시됩니다. 모든 분석은 치료 의도(intention-to-treat) 원칙 및 프로토콜별 분석을 기반으로 수행됩니다. 범주형 데이터에 대한 통계 분석은 카이 제곱 정확 검정을 사용하여 수행됩니다. 정규 분포 변수가 있는 그룹 간의 차이는 독립 샘플 t-테스트를 ​​사용하여 테스트됩니다. 정규 분포가 없는 변수는 Wann-Whitney 테스트를 사용하여 테스트됩니다. AMS에 대한 비열등성은 α 수준이 0.05인 단측 Wald 테스트를 사용하여 테스트됩니다.

공부 기간:

이전 연구를 기반으로 급성 맹장염 환자 200명을 연속으로 모집하는 데 8개월 이상이 걸렸습니다. 이 그룹의 절반은 RIPASA 점수가 7.5에서 11.5 사이였습니다. 따라서 RIPASA-TWO 임상시험의 표본 크기가 228인 경우 예상 모집 기간은 약 19개월입니다. 따라서 연구는 2년 이내에 완료될 것으로 예상됩니다.

중간 분석:

중간 분석은 2회에 걸쳐 수행됩니다. 항생제 감수성 변경에 대해서는 6개월마다 중간 분석을 실시하고 변경 사항이 있는 경우 데이터 안전성 모니터링 위원회와 제안된 항생제 요법 변경에 대해 논의합니다. 주요 연구 중간 분석은 임상시험의 안전성 유효성을 평가하기 위해 모집 후 1년에 수행되어 너무 많은 환자가 AMS 부문에서 복잡한 급성 맹장염이 발생하지 않도록 합니다.

윤리적 고려:

연구에 대한 윤리 승인은 RIPAS 병원에 기반을 둔 의료 및 건강 연구 및 윤리 위원회에 의해 승인되었습니다.