Raja Isteri Pengiran Anak Saleha umpilisäkkeen hoito ilman leikkausta (RIPASA-TWO)

Esittely:

Akuutti umpilisäkkeen tulehdus on yksi yleisimmistä kirurgisista hätätilanteista, ja sen esiintyvyys on noin 1/7:stä. Ilmaantuvuus on 1,5–1,9 tapausta 1000:ta kohden miehillä ja naisilla ja noin 1,4 kertaa suurempi miehillä kuin naisilla.

Vaikka akuutti umpilisäkkeen tulehdus on yleinen ongelma, se on edelleen vaikeasti määritettävissä oleva diagnoosi, erityisesti nuorilla, vanhuksilla ja lisääntymisiässä olevilla naisilla. Leikkauksen viivästyminen voi vaarantaa appendikulaarisen perforaation ja sepsiksen. Vähentynyt diagnostinen tarkkuus ja varhainen leikkausriski merkittävästi korkea negatiivinen umpilisäkkeen poistoprosentti, noin 20-40%. Diagnostista tarkkuutta voidaan edelleen parantaa käyttämällä ultraääni- tai tietokonetomografiakuvausta. Nämä menetelmät ovat kuitenkin kalliita, eivätkä ne välttämättä ole helposti saatavilla tarvittaessa.

Kliininen ennustussääntö (CPR), kuten Alvarado-pisteet, modifioitu Alvarado-pisteet ja RIPASA-pisteet, on kehitetty parantamaan akuutin umpilisäkkeen tulehduksen diagnostista tarkkuutta. Alvaradon ja modifioidun Alvarado-pisteiden on raportoitu olevan erittäin alhainen herkkyys ja spesifisyys, kun niitä sovelletaan aasialaiseen väestöön, jolla on täysin erilainen etninen alkuperä ja ruokavalio. Siten RIPASA-pistemäärä kehitettiin erityisesti aasialaiselle väestölle, ja sen on raportoitu olevan huomattavasti parempi herkkyys (98 %) ja spesifisyys (82 %) verrattuna kahteen edelliseen pistemäärään. Vuodesta 2009 lähtien RIPASA-pisteet on validoitu laajasti eri väestöryhmissä, joissa akuutin umpilisäkkeen tulehduksen esiintyvyys on erilainen eri puolilla maailmaa, ja se on raportoinut yhtä suuresta herkkyydestä ja spesifisyydestä.

Akuutin umpilisäkkeen tulehduksen tavanomainen hoito on pysynyt suurelta osin kiistatta 1800-luvun lopusta lähtien, mikä johtuu suurelta osin uskomuksesta, että jos akuutti komplisoitumaton umpilisäkkeentulehdus jätetään hoitamatta kirurgisesti, se etenee perforaatioksi ja vatsakalvontulehdukseksi, jolloin sairastuvuus ja kuolleisuus lisääntyy. Lisäksi nykyiseen akuutin umpilisäkkeentulehduksen kirurgiseen hoitoon liittyy liian korkea negatiivinen umpilisäkkeenpoistoprosentti, noin 20-40 %, ja merkittäviä postoperatiivisia komplikaatioita.

Vatsansisäisen sepsiksen ei-leikkauksellinen antibioottihoito on hyväksytty divertikuliitin kaltaisen sairauden päähoitona. Vuodesta 2009 lähtien ei-operatiivista antibioottihoitoa on ehdotettu yhä useammin vaihtoehtoiseksi strategiaksi varhaisessa komplisoitumattomassa akuutissa umpilisäkkeessä (EuAA), ja sen on myös raportoitu olevan turvallinen ja tehokas lapsilla, joilla on akuutti umpilisäkkeen tulehdus, joka on komplisoitunut perforaatiosta, paiseesta tai limakalvon muodostumisesta.

Useista satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista (RCT) ja meta-analyyseistä huolimatta antibioottien rooli EuAA:n hoidossa aikuisilla on kuitenkin edelleen kiistanalainen. Varhaiset RCT-tutkimukset ovat raportoineet EuAA:n ei-operatiivisen antibioottisen hoitostrategian (AMS) hoidon tehokkuuden olevan jopa 88–91 %, ja akuutin umpilisäkkeen tulehduksen uusiutumisaste on 13–14 % vuoden seurannassa. Uudemmat RCT:t, joissa verrattiin AMS:ää verrattuna kirurgiseen hallintastrategiaan (SMS), eivät ole kyenneet vahvistamaan AMS:n yhtäläisyyttä SMS:ään verrattuna. Näitä myöhempiä havaintoja tukivat myös useat viimeaikaiset meta-analyysit. Raportoiduissa tutkimuksissa esiintyvät erot johtuvat siitä, että EuAA:n määritelmä ei ole hyväksyttävä, mikä oli yleinen suositus kaikissa viimeaikaisissa meta-analyysissä. Vuoden 2014 NOTA-tutkimuksessa käytettiin kliinisiä ennustussääntöjä, kuten akuutin tulehdusvasteen (AIR) pistemäärä (keskimääräinen pistemäärä 4,9) ja Alvaradon pistemäärä (keskimääräinen pistemäärä 5,2), määriteltäessä ryhmänsä EuAA:lla, mutta tämä oli vain tulevaisuuden kohorttitutkimussuunnitelma. ja käytetyt keskimääräiset pisteet olivat selvästi alle kynnyksen akuutin umpilisäkkeentulehduksen diagnosoimiseksi.

RIPASA Score tarjoaa pistemäärän 3,0–16,5 akuutin umpilisäkkeen diagnosoimiseksi. Alle 7 RIPASA-pisteiden katsotaan olevan pieni akuutin umpilisäkkeen tulehduksen todennäköisyys ja yli 7,5 RIPASA-pisteiden katsotaan olevan suuri akuutin umpilisäkkeentulehduksen todennäköisyys. Siten voi olla mahdollista tunnistaa RIPASA-pistemääränsä perusteella EuAA-potilaiden ryhmä, joka voi hyötyä AMS:stä.

Tämä tutkimustyöhypoteesi on, että RIPASA-pisteet elvytystutkimuksena voivat määrittää ryhmän potilaita, joilla on EuAA-diagnoosi ja jotka hyötyvät AMS:stä SMS:n sijaan. Tämän tutkimuksen ensisijainen erityinen tavoite on vahvistaa AMS:n non-inferiority-status SMS:ään verrattuna EuAA:ssa. Toissijaisena erityistavoitteena on määrittää RIPASA-pistemäärän vaihteluväli, jonka voidaan katsoa antavan varman diagnoosin EuAA:sta, jota voidaan hoitaa AMS:llä SMS:n sijaan, RIPASA-pisteiden vaiheen 3 vaikutusanalyysi elvytystutkimuksena ja parantaa potilaiden tuloksia vähentää tarpeettomia negatiivisia umpilisäkkeenpoistotoimenpiteitä, sairaalahoitoa ja tällaisen leikkauksen aiheuttamia komplikaatioita ja viime kädessä taloudellisia säästöjä.

Metodologia:

Kokeilusuunnittelu:

Tämä tutkimus, joka tunnetaan myös nimellä RIPASA-TWO -tutkimus, on suunniteltu yhdeksi keskukseksi, avoimeksi, ei-alempiarvoiseksi, prospektiiviseksi RCT:ksi vertailemaan kahta hallintastrategiaa epäillylle EuAA:lle, AMS:lle ja SMS:lle käyttämällä RIPASA-pisteitä tunnistamaan EuAA-potilaiden ryhmä. ja seurata sairauden etenemistä ja ohjaavaa kirurgista päätöstä osallistujien RIPASA-pisteiden perusteella.

Väestö ja opiskeluympäristö:

Tutkimuspaikkana on Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS) Hospital, korkea-asteen lähetekeskus. Kaikki RIPAS-sairaalan yleiskirurgian (GS) ja onnettomuus- ja hätäosaston (A&E) osaston henkilökunta kertovat kokeen suunnittelusta ja tarkoituksesta.

Rekrytointi:

Potilaat, jotka saapuvat RIPAS-sairaalan A&E-osastolle oikean suoliluun kuoppakivun vuoksi, tutkitaan ja päivystetään päivystäjälle. RIPASA-pisteet lasketaan. Potilaat, joiden RIPASA-pistemäärä on 7,5–11,5 ja jotka täyttävät tutkimukseen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, ohjataan päivystävän kirurgisen lääkärin (MO) puoleen RIPASA-TWO-tutkimukseen värväämistä varten. Antibiootteja ei anneta, kunnes päivystävä kirurginen päivystäjä on käynyt potilaat ja RIPASA-pisteet on vahvistettu. Kirurginen MO tiedottaa ja selittää potilaalle ja hänen perheelleen tutkimuksesta ja toimitetaan tutkimustietolomake. Kun kirjallinen allekirjoitettu suostumus tullaan värväämään RIPASA-TWO -tutkimukseen, potilaat satunnaistetaan kumpaankin käsiin - AMS tai SMS.

Kohdistuksen salaus:

Muuttuvan lohkon satunnaistussekvenssiä 4,6 ja 8 käytetään allokoimaan osallistujat joko AMS:lle tai SMS:lle. Verkkopohjaista ohjelmaa käytetään suojatun käyttäjätunnuksen ja salasanan kautta, jotta rekrytoiduille osallistujille saadaan satunnaisjako. Kun satunnaistuksen allokointikoodi on annettu, kirurginen MO jakaa hoidon satunnaistetun haaran mukaan. Rekrytointi ositetaan kahteen RIPASA-pistemäärään, 7,5-9,5 ja 10,0-11,5.

Tutkimuspöytäkirja:

Kirurginen MO/SMO kirjautuu sisään satunnaistuksen allokointiohjelmistoon hankkiakseen satunnaisallokointivarren ja -koodin. Tämän jälkeen potilas viedään GS:n osastolle. AMS-ryhmään satunnaistetut potilaat saavat määrätyn antibioottihoidon. SMS-haaraan satunnaistetut saavat tavanomaisen osaston antibioottikäytännön, joka koskee preoperatiivisia antibiootteja ennen umpilisäkkeen poistoa.

AMS-haarassa olevien potilaiden RIPASA-pistemäärä toistetaan potilaan tilan etenemisen seuraamiseksi 24 tunnin kuluttua. Jos RIPASA-pistemäärä pysyy vakaana tai laskee, potilas jatkaa hänelle osoitettua suonensisäistä (iv) antibioottihoitoa. Jos RIPASA-pistemäärä nousee mutta jää alle 11,5:n, potilasta hoitava tiimi voi harkita lisätutkimusten, kuten ultraääni- tai TT-skannauksen, tilaamista, mutta potilaat jatkavat tässä vaiheessa antibiootin käyttöä. Jos RIPASA-pistemäärä nousee yli 12:een, kirurgi voi harkita umpilisäkkeen poistoa.

AMS-haarassa olevat potilaat, jotka eivät ole siirtyneet leikkaukseen, jatkavat iv-antibioottien käyttöä 48 tunnin ajan, ja jos oireet paranevat laskemalla RIPASA-pisteet alle 7,5:n, antibiootti vaihdetaan suun kautta ja potilasta seurataan säännöllisesti. Jos RIPASA-pistemäärä laskee alle 5, voidaan harkita potilaan kotiuttamista ja seurantaa klinikalla 1 viikon kuluttua suun kautta otettavalla antibiootilla yhteensä 7 päivän ajan.

SMS-haaraan satunnaistetuille potilaille tehdään umpilisäkkeen poisto, ellei heidän toistuva RIPASA-pisteensä laske alle 7,5:een tai jos heidän oireensa paranivat. Nämä potilaat jatkavat iv-antibiootteja, ja ne vaihdetaan suun kautta 48 tunnin kuluttua. Jos RIPASA-pistemäärä laskee alle 5, voidaan harkita potilaan kotiuttamista ja seurantaa klinikalla 1 viikon kuluttua suun kautta otettavalla antibiootilla yhteensä 7 päivän ajan.

Antibiootti:

Laskimonsisäinen Amikacin 15 mg/kg/vrk jaettuna kolmeen annokseen 48 tunnin ajan on RIPASA-TWO-tutkimuksen suosituin antibiootti, ja se perustuu mikrobien antibioottiherkkyyteen kaikista edellisen vuoden (2016) umpilisäkkeen poistoleikkauksista otetusta mätänäppäimestä. 48 tunnin kuluttua tämä muunnetaan suun kautta otettavaksi siprofloksasiiniksi 500 mg bd 7 päivän ajaksi. SMS-haaraan kuuluville potilaille osaston antibioottipolitiikka koskee ennen leikkausta annettavaa antibioottiyhdistelmää, jossa on suonensisäistä kefuroksiimi 1,5 g TDS ja 500 mg metronidatsoli TDS.

Tilastolliset menetelmät:

Näytteen kokolaskenta:

Chong et al. mukaan raportoitu negatiivinen umpilisäkkeen poistoprosentti RIPASA-pisteytyksen perusteella oli 14,7 %. Näin ollen tätä 14,7 % voidaan pitää kirurgisen hoidon epäonnistumisena tarpeettoman leikkauksen vuoksi ja kirurgisen hoidon tehokkuus on noin 85,3 %.

RIPASA-TWO-tutkimuksen non-inferiority margin määritetään tämän kirurgisen hoidon epäonnistumisasteen perusteella, joka on 14,7 %. Käyttämällä FDA:n hyväksymää non-inferiority marginaalia, joka on 50 %:n vähennys tehokkuudessa tai 50 %:n kasvu epäonnistumisasteessa, antaa AMS:lle hyväksyttävän 22 %:n epäonnistumisasteen. Siten AMS:n hoidon epäonnistuminen 14-22 %:n välillä katsotaan vahvistukseksi huonommasta asemasta. Alle 14 %:n hoidon epäonnistuminen katsotaan paremmaksi. Näin ollen hoidon tehokkuuden eroon perustuen 7 % (22 % vs 14 %), kun otoskoko on 80 % 5 %:n merkitsevyydellä, otoskoko, joka tarvitaan osoittamaan non-inferiority, on 91 kussakin ryhmässä. Olettaen, että keskeyttämisaste on 25 %, rekrytoitavien potilaiden kokonaismäärä on 228 potilasta 1:1 rekrytoinnin perusteella.

Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan SPSS-tilasto-ohjelmalla. Kategoriset tiedot esitetään frekvenssien ja prosenttiosuuksien avulla. Jatkuvat tiedot esitetään keskiarvona ± SD. Kaikki analyysit tehdään hoitotarkoitusperiaatteen ja protokollakohtaisen analyysin perusteella. Kategoristen tietojen tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä Chi Square -tarkkuutta. Normaalijakautuneiden muuttujien ryhmien väliset erot testataan riippumattoman otoksen t-testillä. Muuttujat, joilla ei ole normaalijakaumaa, testataan Wann-Whitney-testillä. AMS:n non-inferiority testataan käyttämällä yksipuolisia Wald-testejä, joiden α-taso on 0,05.

Opintojen kesto:

Edellisen tutkimuksen perusteella 200 peräkkäisen akuuttia umpilisäkkeen tulehdusta sairastavan potilaan rekrytointi kesti yli 8 kuukautta. Puolella tästä ryhmästä oli RIPASA-pisteet 7,5–11,5. Siten RIPASA-TWO-tutkimuksen otoskoon 228 osalta odotettu rekrytointiaika on noin 19 kuukautta. Siksi tutkimuksen odotetaan valmistuvan 2 vuoden kuluessa.

Välianalyysi:

Välianalyysi tehdään 2 kertaa. Mikrobilääkeresistenssin muutosten osalta välianalyysi tehdään 6 kuukauden välein ja kaikista muutoksista keskustellaan tietosuojavalvontalautakunnan kanssa ehdotettujen antibioottihoitoon tehtävien muutosten osalta. Päätutkimuksen välianalyysi tehdään 1 vuoden kuluttua rekrytoinnista, jotta voidaan arvioida tutkimuksen turvallisuustehokkuutta sen varmistamiseksi, ettei liian monille potilaille kehitty monimutkaista akuuttia umpilisäkkeen tulehdusta AMS-haarassa.

Eettinen huomio:

Eettisen hyväksynnän tutkimukselle on myöntänyt RIPAS-sairaalassa sijaitseva lääketieteen ja terveyden tutkimuksen ja eettinen toimikunta.