Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Leczenie zapalenia wyrostka robaczkowego bez operacji (RIPASA-TWO)

Wstęp:

Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego jest jednym z najczęstszych nagłych przypadków chirurgicznych, z częstością występowania w ciągu całego życia wynoszącą około 1 na 7. Częstość występowania wynosi 1,5-1,9 na 1000 w populacji mężczyzn i kobiet, z czego około 1,4 razy częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet.

Pomimo tego, że jest powszechnym problemem, ostre zapalenie wyrostka robaczkowego pozostaje trudną do ustalenia diagnozą, szczególnie u młodych, starszych i kobiet w wieku rozrodczym. Opóźnienie operacji może grozić perforacją wyrostka robaczkowego i posocznicą. Zmniejszona dokładność diagnostyczna i ryzyko wczesnej operacji znacząco wysoki odsetek ujemnych wyrostków robaczkowych, wynoszący około 20-40%. Dokładność diagnostyczną można dodatkowo poprawić za pomocą ultrasonografii lub tomografii komputerowej. Jednak te sposoby są kosztowne i mogą nie być łatwo dostępne w razie potrzeby.

Reguła przewidywania klinicznego (CPR), taka jak skala Alvarado, zmodyfikowana skala Alvarado i skala RIPASA, została opracowana w celu poprawy dokładności diagnostycznej ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Zgłoszono, że wyniki Alvarado i Modified Alvarado mają bardzo niską czułość i swoistość w przypadku populacji azjatyckiej o zupełnie innym pochodzeniu etnicznym i diecie. Tak więc wynik RIPASA został opracowany specjalnie dla populacji azjatyckiej i stwierdzono, że ma znacznie lepszą czułość (98%) i swoistość (82%) w porównaniu z poprzednimi dwoma wynikami. Od 2009 r. skala RIPASA została poddana szerokiej walidacji w różnych populacjach z różną częstością występowania ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego na całym świecie i wykazała podobnie wysoką czułość i swoistość.

Standardowe postępowanie w ostrym zapaleniu wyrostka robaczkowego pozostaje w dużej mierze niekwestionowane od końca XIX wieku, głównie z powodu przekonania, że ​​nieleczone chirurgicznie ostre nieskomplikowane zapalenie wyrostka robaczkowego przekształci się w perforację i zapalenie otrzewnej, zwiększając chorobowość i śmiertelność. Ponadto obecne leczenie chirurgiczne ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego wiąże się z niedopuszczalnie wysokim odsetkiem negatywnych wyrostków robaczkowych wynoszącym około 20-40% i istotnymi powikłaniami pooperacyjnymi.

Antybiotykoterapia nieoperacyjna sepsy wewnątrzbrzusznej została zaakceptowana jako podstawowa terapia w przypadku stanu takiego jak zapalenie uchyłków. Od 2009 roku antybiotykoterapia nieoperacyjna jest coraz częściej proponowana jako alternatywna strategia wczesnego niepowikłanego ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego (EuAA), a także donoszono, że jest bezpieczna i skuteczna u dzieci z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego powikłanym perforacją, ropniem lub tworzeniem się ropowicy.

Jednak pomimo wielu randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) i metaanaliz rola antybiotyków w leczeniu EuAA u dorosłych pozostaje kontrowersyjna. Wczesne badania z randomizacją wykazały skuteczność leczenia EuAA w strategii nieoperacyjnego leczenia antybiotykami sięgającą 88-91%, przy częstości nawrotów ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego na poziomie 13-14% po rocznej obserwacji. Nowsze badania RCT porównujące AMS ze strategią zarządzania chirurgicznego (SMS) nie były w stanie potwierdzić równoważności AMS w porównaniu z SMS. Te późniejsze odkrycia zostały również poparte wieloma niedawnymi metaanalizami. Rozbieżności w raportowanych badaniach wynikają z braku akceptowalnej definicji EuAA, co było powszechną rekomendacją we wszystkich ostatnich metaanalizach. Badanie NOTA z 2014 r. wykazało, że w celu zdefiniowania ich grupy za pomocą EuAA zastosowano kliniczne reguły prognozowania, takie jak punktacja ostrej odpowiedzi zapalnej (AIR) (średnia ocena 4,9) i ocena Alvarado (średnia ocena 5,2), ale był to tylko prospektywny projekt badania kohortowego a zastosowany średni wynik był znacznie poniżej progu rozpoznania ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego.

Wynik RIPASA zapewnia zakres punktów od 3,0 do 16,5 do diagnozowania ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Wynik RIPASA mniejszy niż 7 oznacza niskie prawdopodobieństwo ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, a wynik RIPASA większy niż 7,5 oznacza wysokie prawdopodobieństwo ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. W ten sposób możliwe może być zidentyfikowanie grupy pacjentów z EuAA na podstawie ich zakresu wyników RIPASA, którzy mogą odnieść korzyść z AMS.

Ta hipoteza robocza badania jest taka, że ​​wynik RIPASA jako RKO może określić grupę pacjentów z rozpoznaniem EuAA, którzy odniosą korzyść z AMS zamiast SMS. Głównym celem szczegółowym tego badania jest potwierdzenie statusu równoważności AMS w stosunku do SMS w EuAA. Drugorzędowymi celami szczegółowymi są określenie zakresu wyniku RIPASA, który można uznać za dostarczający jednoznacznej diagnozy EuAA, którą można leczyć raczej za pomocą AMS niż SMS, krok 3 analiza wpływu wyniku RIPASA jako RKO oraz poprawa wyników pacjentów pod względem zmniejszenie niepotrzebnego negatywnego wskaźnika wycięcia wyrostka robaczkowego, pobytu w szpitalu i powikłań wynikających z takiej operacji, a ostatecznie oszczędności kosztów finansowych.

Metodologia:

Projekt próbny:

To badanie, znane również jako próba RIPASA-TWO, zostało zaprojektowane jako jednoośrodkowe, otwarte, prospektywne badanie RCT w celu porównania 2 strategii postępowania w przypadku podejrzenia EuAA, AMS w porównaniu z SMS, przy użyciu wyniku RIPASA w celu zidentyfikowania grupy pacjentów z EuAA oraz do monitorowania postępu choroby i podejmowania decyzji chirurgicznych w oparciu o wynik RIPASA uczestników.

Populacja i miejsce nauki:

Miejscem badania będzie szpital Raja Isteri Pengiran Anak Saleha (RIPAS), ośrodek referencyjny trzeciego stopnia. Cały personel Oddziału Chirurgii Ogólnej (GS) oraz Oddziału Ratunkowego (A&E) szpitala RIPAS zostanie poinformowany o projekcie i celu badania.

Rekrutacja:

Pacjenci zgłaszający się na oddział ratunkowy szpitala RIPAS z bólem prawego dołu biodrowego zostaną poddani triage i zbadani przez funkcjonariusza ds. wypadków. Otrzymany zostanie wynik RIPASA. Pacjenci z wynikiem RIPASA między 7,5 a 11,5, którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia z badania, zostaną skierowani do dyżurującego lekarza chirurga (MO) w celu rekrutacji do badania RIPASA-TWO. Antybiotyki zostaną wstrzymane do czasu, aż pacjenci zostaną zbadani przez dyżurującego MO chirurgicznego i potwierdzona zostanie ocena RIPASA. Chirurgiczne MO poinformuje i wyjaśni pacjentowi i rodzinie badanie oraz otrzyma arkusz informacyjny badania. Po pisemnej podpisanej zgodzie na rekrutację do badania RIPASA-TWO pacjenci zostaną losowo przydzieleni do ramion — AMS lub SMS.

Alokacja ukrycia:

Zmienna sekwencja losowania bloków 4,6 i 8 zostanie wykorzystana do przydzielenia uczestników do AMS lub SMS. Program internetowy będzie używany i dostępny za pośrednictwem zabezpieczonej nazwy użytkownika i hasła w celu uzyskania losowego przydziału dla rekrutowanych uczestników. Po podaniu kodu przydziału do randomizacji, chirurg MO przydzieli leczenie zgodnie z randomizowaną grupą. Rekrutacja zostanie podzielona na dwie grupy punktów RIPASA, 7,5-9,5 i 10,0-11,5.

Protokół badania:

Chirurgiczny MO/SMO zaloguje się do oprogramowania alokacji randomizacji, aby uzyskać ramię i kod alokacji randomizacji. Następnie pacjent zostanie przyjęty na oddziały stacjonarne GS. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy AMS otrzymają przydzieloną antybiotykoterapię. Osoby przydzielone losowo do grupy SMS otrzymają standardową politykę antybiotykową oddziału, obejmującą antybiotyki przedoperacyjne przed wycięciem wyrostka robaczkowego.

W przypadku pacjentów w ramieniu AMS, wynik RIPASA zostanie powtórzony w celu monitorowania postępu stanu pacjenta po 24 godzinach. Jeśli wynik RIPASA pozostaje stabilny lub spada, pacjent będzie kontynuował przydzieloną dożylną (iv) antybiotykoterapię. Jeśli wynik RIPASA wzrasta, ale pozostaje poniżej 11,5, zespół opiekujący się pacjentem może rozważyć zlecenie dalszych badań, takich jak USG lub tomografia komputerowa, ale w tym momencie pacjenci będą kontynuować antybiotyk. Jeśli wynik RIPASA wzrośnie powyżej 12, chirurg może rozważyć wycięcie wyrostka robaczkowego.

W przypadku pacjentów w ramieniu AMS, którzy nie przeszli na operację, będą oni kontynuować antybiotykoterapię dożylną przez 48 godzin, a jeśli objawy ulegną poprawie wraz ze spadkiem wyniku RIPASA poniżej 7,5, antybiotyk zostanie zmieniony na doustny, a pacjent będzie regularnie monitorowany. Jeśli wynik RIPASA spadnie poniżej 5, można rozważyć wypis pacjenta i wizytę kontrolną w klinice za 1 tydzień z doustnym antybiotykiem przez łącznie 7 dni.

Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia SMS zostaną poddani wycięciu wyrostka robaczkowego, chyba że ich wynik w powtórnym badaniu RIPASA spadnie poniżej 7,5 lub jeśli ich objawy się poprawią. W przypadku tych pacjentów pozostaną oni na antybiotykach dożylnych i po 48 godzinach zostaną przestawieni na drogę doustną. Jeśli wynik RIPASA spadnie poniżej 5, można rozważyć wypis pacjenta i wizytę kontrolną w klinice za 1 tydzień z doustnym antybiotykiem przez łącznie 7 dni.

Antybiotyk:

Dożylna amikacyna w dawce 15 mg/kg/dobę podzielona na 3 dawki przez 48 godzin będzie antybiotykiem z wyboru w badaniu RIPASA-TWO i opiera się na wrażliwości drobnoustrojów na antybiotyki z wymazów ropnych pobranych ze wszystkich wyrostków robaczkowych z poprzedniego roku (2016). Po 48 godzinach zostanie to zamienione na doustną cyprofloksacynę w dawce 500 mg dwa razy dziennie przez 7 dni. W przypadku pacjentów przydzielonych do grupy SMS polityka antybiotykowa Oddziału przewiduje przedoperacyjną kombinację antybiotyków w postaci dożylnego cefuroksymu 1,5 g TDS i 500 mg metronidazolu TDS.

Metody statystyczne:

Obliczenie wielkości próbki:

Według Chonga i wsp., zgłoszony odsetek negatywnych wyrostków robaczkowych na podstawie wyniku RIPASA wyniósł 14,7%. Stąd te 14,7% można uznać za niepowodzenie leczenia chirurgicznego z powodu niepotrzebnej operacji, a skuteczność leczenia chirurgicznego wynosi około 85,3%.

Margines równoważności dla badania RIPASA-TWO zostanie ustalony na podstawie wskaźnika niepowodzeń leczenia chirurgicznego wynoszącego 14,7%. Zastosowanie zatwierdzonego przez FDA marginesu równoważności wynoszącego 50% zmniejszenie skuteczności lub 50% wzrost wskaźnika niepowodzeń da AMS akceptowalny wskaźnik niepowodzeń wynoszący 22%. Tak więc niepowodzenie leczenia AMS między 14-22% będzie uważane za potwierdzenie równoważności. Niepowodzenie leczenia mniejsze niż 14% będzie uważane za wyższość. W związku z tym w oparciu o różnicę we wskaźniku skuteczności leczenia wynoszącą 7% (22% w porównaniu z 14%), przy wielkości próby zasilanej na poziomie 80% przy istotności 5%, wielkość próby potrzebna do wykazania równoważności wynosi 91 w każdej grupie. Zakładając wskaźnik rezygnacji na poziomie 25%, całkowita liczba pacjentów potrzebnych do rekrutacji wynosi 228 pacjentów, w oparciu o rekrutację 1:1.

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu programu statystycznego SPSS. Dane kategoryczne zostaną przedstawione z wykorzystaniem częstości i procentów. Dane ciągłe zostaną przedstawione jako średnia ± SD. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone w oparciu o zasadę zamiaru leczenia i analizę protokołu. Analiza statystyczna dla danych kategorycznych zostanie przeprowadzona przy użyciu dokładnego testu Chi-kwadrat. Różnice między grupami ze zmiennymi o rozkładzie normalnym zostaną przetestowane przy użyciu niezależnego testu t-próby. Zmienne bez rozkładu normalnego będą testowane testem Wanna-Whitneya. Non-inferiority dla AMS zostanie przetestowany przy użyciu jednostronnych testów Walda z poziomem α równym 0,05.

Czas trwania nauki:

Na podstawie poprzedniego badania rekrutacja 200 kolejnych pacjentów z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego trwała ponad 8 miesięcy. Połowa z tej grupy miała wynik RIPASA od 7,5 do 11,5. Tak więc dla próby liczącej 228 osób w badaniu RIPASA-TWO oczekiwany czas rekrutacji wynosi około 19 miesięcy. Dlatego oczekuje się, że badanie zakończy się w ciągu 2 lat.

Analiza pośrednia:

Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona w 2 punktach czasowych. W przypadku zmian wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe analiza tymczasowa będzie przeprowadzana co 6 miesięcy, a wszelkie zmiany będą omawiane z Radą ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych w celu zaproponowania zmian w schemacie antybiotykowym. Analiza pośrednia badania głównego zostanie przeprowadzona 1 rok po rekrutacji, aby ocenić skuteczność badania w zakresie bezpieczeństwa i upewnić się, że nie u zbyt wielu pacjentów rozwinie się powikłane ostre zapalenie wyrostka robaczkowego w ramieniu z AMS.

Względy etyczne:

Zgoda etyczna dla badania została wydana przez Komisję ds. Badań Medycznych i Zdrowotnych oraz ds. Etyki z siedzibą w szpitalu RIPAS.