進行KRAS変異非小細胞肺癌患者に対するCDK4/6阻害剤パルボシクリブ（PD-0332991）とMEK阻害剤ビニメチニブ（MEK162）の併用に関する研究

包含基準:

• -参加者は、組織学的に確認された進行性NSCLC（CLIA認定の方法で確認されたKRAS変異を伴う）を持っている必要があります。
• パート I 用量漸増: 参加者は、研究登録から 4 週間以内に RECIST 1.1 に従って測定可能な疾患を有する必要があります。
• MTD 拡張およびパート II: 参加者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます (記録される最長の直径) 従来の技術で > 20 mm またはスパイラル CT で > 10 mmスキャン。 測定可能な疾患の評価については、セクション 10 を参照してください。
• 年齢は18歳以上。 18 歳未満の参加者の投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されます。
• 参加者は、登録前に任意の数の以前の治療を受けることが許可されています
• -ECOGパフォーマンスステータス<2（付録Aを参照）。

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 絶対好中球数 > 1,500mm3
  • ヘモグロビン > 9 g/dL
  • 血小板 > 100,000/mcL
  • 総ビリルビン < 2 X 機関の正常上限 (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2.5 X ULN -または-
  • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）<5.0 X ULN 肝転移が存在する場合
  • -クレアチニン < 1.5 X 制度上の ULN -または-
  • 計算されたクレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault に従って決定) > 50 mL/分
• 発育中のヒト胎児に対するパルボシクリブとビニメチニブの影響は完全にはわかっていません。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および中止後90日間、適切な避妊法（ホルモンとバリアの組み合わせによる避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 遡及的に参加者のRbステータスを評価するためのアーカイブ組織の可用性。 必要条件は、各組織が 4 ミクロンの幅でカットされた、染色されていないスライド 5 枚以上です。 理想的には、15 枚のスライドが要求されます。 利用可能なアーカイブ組織のない患者は、主治医の裁量で登録される場合があります。
• -患者は、以前の治療による毒性に関してグレード1以下に回復している必要があります（グレード2以下の神経障害、および脱毛症を除く）。
• MTD 拡張: 患者は、治療前および治療中の腫瘍生検を受けることをいとわない必要があります。 治験責任医師の意見では、生検手順が重大なリスクをもたらす場合、または肺転移性疾患しかない場合、患者はこの要件を免除されます。
• 患者は経口薬を服用できなければなりません。

• -患者は、次のように定義された適切な心機能を持っている必要があります。

  • -心エコー図またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）によって決定される左室駆出率（LVEF）> 50％。
  • QTc < 480 ミリ秒。

除外基準:

• -研究に参加する前の2週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法、放射線療法、または大手術を受けた参加者。
• -治験薬と同時に他の治験薬を投与されている参加者。
• -慢性ステロイドを必要とする症候性脳転移のある参加者。 脳転移の既往歴のある患者は、治療を受け、ステロイドを使用しておらず、画像検査で最低 1 か月間安定している限り、登録が許可されています。
• MTD 拡張: 現在抗凝固薬を服用しており、治療前および治療中の腫瘍生検を容易にするために薬を安全に保持できない患者は、参加から除外されます。
• 強力な CYP3A4 阻害剤/誘導剤の同時使用は、パルボシクリブとの薬物相互作用のため禁止されています。 中程度の CYP3A4 阻害剤/誘導剤は注意して使用する必要があります (付録 C を参照)。
• パート I 用量漸増: プロトンポンプ阻害剤 (PPI) の同時使用は禁止されています。

• 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

  • 全身治療を必要とする進行中または活動性の感染症
  • 症候性うっ血性心不全
  • 心不整脈
  • -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
  • 医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧 > 160 mmHg として定義される高血圧
  • -心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはスクリーニングの6か月前のステント留置術
• -QT症候群、ブルガダ症候群、QTc延長の既知の病歴、またはTorsades de Pointesの病歴。
• ギルバート症候群の病歴。
• -CKの上昇に関連する神経筋障害の病歴（例： 炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症)。
• -プロトコルの遵守または結果の解釈に影響を与える可能性のある他の悪性腫瘍の病歴。 -治癒的に治療された皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんまたは子宮頸部の上皮内がんの病歴が許可されます。 -治癒目的で治療された悪性腫瘍の被験者も許可されます サイクル1、1日目の2年以上前に悪性腫瘍が治療なしで寛解している場合。治癒目的で治療された限局性前立腺癌の被験者は、許可された
• -研究治療の最初の投与後に新しい激しい運動レジメンに着手することを計画している患者。
• -吸収不良症候群または制御不能な吐き気、嘔吐、または下痢の病歴 研究者の意見では、経口研究薬の吸収を妨げる可能性があります。
• 妊娠中の女性は、試験薬剤が催奇形性または流産作用の可能性があるため、この試験から除外されます。 母体に治験薬を投与した場合、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが潜在的なリスクがあるため、母体が治療を受ける場合は授乳を中止する必要があります。

• パート II: 異なる悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、次の状況を除いて不適格です。

  • 彼らは少なくとも 3 年間無病であり、治験責任医師によってその悪性腫瘍の再発リスクが低いと見なされています。
  • 過去 5 年以内に診断され、根治的治療を受けている場合、以下のがんを患っている個人が対象となります: 非浸潤性子宮頸がん、および皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている既知のHIV陽性者は、薬物動態学的相互作用の可能性があるため不適格です。 適切な研究は、必要に応じて併用抗レトロウイルス療法を受けている参加者で実施されます。
• -既知の活動性B型肝炎および/または活動性C型肝炎感染の患者。
• -参加者を網膜静脈閉塞の許容できないリスクにさらす眼科検査のスクリーニングに関する目に見える網膜病理の証拠（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度の病歴など）。
• -網膜変性疾患の病歴。
• -神経感覚網膜剥離、網膜静脈閉塞症（RVO）、または眼科検査のスクリーニングにおける血管新生黄斑変性症の存在。