A CDK4/6 gátló Palbociclib (PD-0332991) és a MEK gátló binimetinib (MEK162) kombinációjának vizsgálata előrehaladott KRAS mutáns, nem kissejtes tüdőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt előrehaladott NSCLC-vel kell rendelkezniük (bármilyen CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszerrel megerősített KRAS mutációval), amelynél gyógyítható kezelési módok nem választhatók
• I. rész Dózisemelés: A résztvevőknek a RECIST 1.1 szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük a vizsgálatba lépést követő 4 héten belül
• Az MTD kiterjesztése és II. rész: A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérő, amelyet rögzíteni kell) hagyományos technikákkal > 20 mm, vagy spirális CT esetén > 10 mm letapogatás. Lásd a 10. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a 18 évesnél fiatalabb résztvevők adagolására vagy mellékhatásaira vonatkozóan, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• A résztvevők a jelentkezés előtt tetszőleges számú előzetes terápiát vehetnek igénybe
• ECOG teljesítményállapot < 2 (lásd A függeléket).

• A résztvevőknek normál szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám > 1500 mm3
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Vérlemezkék > 100 000/mcL
  • Összes bilirubin < 2-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -OR-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen
  • Kreatinin < 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek - VAGY-
  • Számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault szerint meghatározva) > 50 ml/perc
• A palbociklib és a binimetinib hatása a fejlődő emberi magzatra nem teljesen ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (kombinált hormonális és barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a kezelés abbahagyását követő 90 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Az archív szövetek rendelkezésre állása a résztvevő Rb-státuszának retrospektív értékeléséhez. A követelmény legalább 5 festetlen tárgylemez, minden egyes szövetvágás 4 mikron szélességű. Ideális esetben 15 diát kérnek. Az irattári szövettel nem rendelkező betegeket a vizsgálatvezető belátása szerint lehet bevonni.
• A betegeknek ≤ 1. fokozatú toxicitásra kell felépülniük a korábbi kezelések során (kivéve a neuropátiát, amely ≤ 2. fokozatú lehet, és az alopeciát).
• Az MTD kiterjesztése: A betegeknek hajlandónak kell lenniük a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziákra. E követelmény alól mentesülnek a betegek, ha a vizsgáló véleménye szerint a biopsziás eljárás jelentős kockázattal járna, vagy csak tüdőáttétes betegségük van.
• A betegeknek képesnek kell lenniük orális gyógyszerek szedésére.

• A betegeknek megfelelő szívműködéssel kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 50%, echokardiogrammal vagy többes felvétellel (MUGA) meghatározva.
  • QTc < 480 msec.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápián, sugárterápián vagy jelentős műtéten estek át a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül (nitrozourea vagy mitomicin C esetében 6 hét).
• Azok a résztvevők, akik a vizsgált gyógyszerekkel egyidejűleg bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők, amelyek krónikus szteroidokat igényelnek. Azok a betegek, akiknek anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, mindaddig jelentkezhetnek, amíg kezelték őket, nem szedik a szteroidokat, és legalább egy hónapig stabilak a képalkotás során.
• Az MTD kiterjesztése: Azok a betegek, akik jelenleg véralvadásgátlót szednek, és nem tudják biztonságosan megtartani a gyógyszert a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziák megkönnyítésére, kizárásra kerülnek a részvételből.
• Erős CYP3A4 gátlók/induktorok egyidejű alkalmazása tilos a palbociklibbel való gyógyszerkölcsönhatások miatt. A közepes erősségű CYP3A4 gátlókat/induktorokat óvatosan kell alkalmazni (lásd a C függeléket).
• I. rész Dózisemelés: Protonpumpa-gátlók (PPI-k) egyidejű alkalmazása tilos.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • szisztémás kezelést igénylő folyamatban lévő vagy aktív fertőzés
  • tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • szívritmus zavar
  • pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
  • hipertónia, amelyet orvosi kezelés ellenére 160 Hgmm feletti szisztolés vérnyomásként határoznak meg
  • szívinfarktus, instabil angina, szívkoszorúér bypass graft, coronaria angioplasztika vagy stentelés a szűrés előtt kevesebb mint 6 hónappal
• QT-szindróma, Brugada-szindróma, ismert QTc-megnyúlás vagy Torsades de Pointes.
• Gilbert-szindróma története.
• A kórtörténetben megemelkedett CK-szinttel összefüggő neuromuszkuláris rendellenességek (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás).
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, amelyek befolyásolhatják a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését. A kúraszerűen kezelt bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma vagy in situ méhnyakrák előfordulása megengedett. A gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatos betegek akkor is engedélyezettek, ha a rosszindulatú daganat az 1. ciklus 1. napját megelőző ≥ 2 évig kezelés nélkül remisszióban volt. megengedett
• Azok a betegek, akik új, megerőltető edzésprogramba kezdenek a vizsgálati kezelés első adagja után.
• Felszívódási zavar szindróma vagy ellenőrizetlen hányinger, hányás vagy hasmenés a kórelőzményben, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják az orális vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• A terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból, mert a vizsgált szerek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anyának a vizsgálati szerekkel való kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát kezelik.

• II. rész: Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket:

  • Legalább 3 éve betegségmentesek voltak, és a vizsgáló szerint alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának.
  • A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha diagnosztizálták és gyógyítóan kezelték az elmúlt 5 évben: méhnyakrák in situ, valamint bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinóma.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő ismert HIV-pozitív személyek nem jogosultak a farmakokinetikai kölcsönhatások lehetőségére. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• Ismert aktív hepatitis B és/vagy aktív hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek.
• Szemészeti szűrővizsgálaton látható retinapatológia bizonyítéka, amely a résztvevőt elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki a retina véna elzáródása szempontjából (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórelőzményben előforduló hiperviszkozitás stb.).
• A retina degeneratív betegségének története.
• Neuroszenzoros retinaleválás, retina véna elzáródás (RVO) vagy neovaszkuláris makuladegeneráció jelenléte a szemészeti szűrővizsgálaton.