Исследование ингибитора CDK4/6 палбоциклиба (PD-0332991) в комбинации с ингибитором MEK биниметинибом (MEK162) у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный распространенный НМРЛ (с подтвержденной мутацией KRAS с помощью любого метода, сертифицированного CLIA), для которого излечимые методы лечения не подходят.
• Часть I Повышение дозы: участники должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 в течение 4 недель после включения в исследование.
• MTD Expansion and Part II: у участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть записан), как > 20 мм с помощью обычных методов или как > 10 мм с помощью спиральной КТ. сканирование. См. раздел 10 для оценки измеримого заболевания.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Участникам разрешается пройти любое количество предшествующих терапий до регистрации.
• Статус производительности ECOG < 2 (см. Приложение A).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500 мм3
  • Гемоглобин > 9 г/дл
  • Тромбоциты > 100 000/мкл
  • Общий билирубин < 2 X установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) < 2,5 X ВГН -ИЛИ-
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) < 5,0 X ULN, если присутствуют метастазы в печени
  • Креатинин < 1,5 X ВГН учреждения -ИЛИ-
  • Расчетный клиренс креатинина (определяемый по методу Кокрофта-Голта) > 50 мл/мин.
• Влияние палбоциклиба и биниметиниба на развивающийся плод человека до конца не изучено. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (комбинированный гормональный и барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после его прекращения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Доступность архивной ткани для ретроспективной оценки статуса Rb участника. Требуется минимум 5 неокрашенных предметных стекол с шириной каждого среза ткани 4 микрона. В идеале будет запрошено 15 слайдов. Пациенты без доступной архивной ткани могут быть включены в исследование по усмотрению главного исследователя.
• Пациенты должны восстановиться до степени ≤ 1 с точки зрения токсичности после предшествующего лечения (за исключением невропатии, которая может быть ≤ степени 2, и алопеции).
• Расширение MTD: Пациенты должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и во время лечения. Пациенты освобождаются от этого требования, если, по мнению исследователя, процедура биопсии будет представлять значительный риск или если у них есть только легочное метастатическое заболевание.
• Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты.

• Пациенты должны иметь адекватную сердечную функцию, определяемую как:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50 % по данным эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA).
  • QTc < 480 мс.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию или серьезное хирургическое вмешательство в течение 2 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Участники, получающие любые другие исследуемые препараты одновременно с исследуемыми препаратами.
• Участники с симптоматическими метастазами в головной мозг, требующие постоянного приема стероидов. Пациентам с метастазами в головной мозг в анамнезе разрешается участвовать, если они получали лечение, не принимали стероиды и были стабильны в течение как минимум одного месяца при визуализации.
• Расширение MTD: Из участия исключаются пациенты, которые в настоящее время принимают антикоагулянты и которые не могут безопасно удерживать лекарство для облегчения биопсии опухоли до и во время лечения.
• Одновременное применение сильных ингибиторов/индукторов CYP3A4 запрещено из-за лекарственных взаимодействий с палбоциклибом. Умеренные ингибиторы/индукторы CYP3A4 следует использовать с осторожностью (см. Приложение C).
• Часть I Повышение дозы: одновременный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) запрещен.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • продолжающаяся или активная инфекция, требующая системного лечения
  • симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • аритмия сердца
  • психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 160 мм рт.ст., несмотря на медикаментозное лечение
  • инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование, коронарная ангиопластика или стентирование менее чем за 6 месяцев до скрининга
• История синдрома QT, синдрома Бругада, известная история удлинения интервала QTc или Torsades de Pointes.
• История синдрома Жильбера.
• Нервно-мышечные расстройства, связанные с повышенным уровнем КФК в анамнезе (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• История других злокачественных новообразований, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов. Допускается наличие в анамнезе радикально пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки. Субъекты со злокачественным новообразованием, которое лечили с лечебной целью, также будут допущены, если злокачественное новообразование находилось в стадии ремиссии без лечения в течение ≥ 2 лет до цикла 1, день 1. Субъекты с локализованным раком предстательной железы, пролеченные с лечебной целью, будут допустимый
• Пациенты, планирующие приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата.
• Синдром мальабсорбции в анамнезе или неконтролируемая тошнота, рвота или диарея, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать всасыванию перорального исследуемого препарата.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать получает лечение.

• Часть II: Лица с другой злокачественной опухолью в анамнезе не допускаются, за исключением следующих обстоятельств:

  • Они были здоровы в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
  • Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ и базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Известные ВИЧ-положительные лица, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с известным активным гепатитом В и/или активным гепатитом С.
• Доказательства видимой патологии сетчатки при скрининговом офтальмологическом обследовании, которые подвергают участника неприемлемому риску окклюзии вен сетчатки (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, гипервязкость в анамнезе и др.).
• История дегенеративных заболеваний сетчатки.
• Наличие нейросенсорной отслойки сетчатки, окклюзии вен сетчатки (ОВС) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна при скрининговом офтальмологическом обследовании.