Estudo do Inibidor de CDK4/6 Palbociclib (PD-0332991) em Combinação com o Inibidor de MEK Binimetinib (MEK162) para Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Mutante KRAS Avançado

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter NSCLC avançado histologicamente confirmado (com uma mutação KRAS confirmada por meio de qualquer método certificado pela CLIA) para o qual as modalidades de tratamento curáveis ​​não são uma opção
• Parte I Dose Escalada: Os participantes devem ter doença mensurável por RECIST 1.1 dentro de 4 semanas após a entrada no estudo
• Expansão MTD e Parte II: Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 20 mm com técnicas convencionais ou > 10 mm com TC espiral Varredura. Consulte a seção 10 para a avaliação da doença mensurável.
• Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis em participantes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Os participantes podem ter qualquer número de terapias anteriores antes da inscrição
• Status de desempenho ECOG < 2 (consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500mm3
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Plaquetas > 100.000/mcL
  • Bilirrubina total < 2 X limite superior normal institucional (LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X LSN -OU-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X LSN se houver metástases hepáticas
  • Creatinina < 1,5 X o LSN institucional -OU-
  • Depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) > 50 mL/min
• Os efeitos de palbociclibe e binimetinibe no feto humano em desenvolvimento não são totalmente conhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (combinação hormonal e método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após a descontinuação. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• A disponibilidade de tecido de arquivo para avaliar retrospectivamente o status Rb do participante. O requisito é um mínimo de 5 lâminas não coradas com cada corte de tecido medindo 4 mícrons de largura. Idealmente serão solicitados 15 slides. Os pacientes sem tecido de arquivo disponível podem ser inscritos a critério do investigador principal.
• Os pacientes devem ter recuperado para ≤ Grau 1 em termos de toxicidade de tratamentos anteriores (excluindo neuropatia que pode ser ≤ Grau 2 e alopecia).
• Expansão MTD: Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais antes e durante o tratamento. Os pacientes estão isentos desse requisito se, na opinião do investigador, o procedimento de biópsia representar um risco significativo ou se tiverem apenas doença metastática pulmonar.
• Os pacientes devem ser capazes de tomar medicamentos orais.

• Os pacientes devem ter função cardíaca adequada, definida como:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50% determinada por ecocardiograma ou varredura de aquisição multigatada (MUGA).
  • QTc < 480 mseg.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
• Participantes recebendo quaisquer outros agentes do estudo concomitantemente com os medicamentos do estudo.
• Participantes com metástases cerebrais sintomáticas que requerem esteroides crônicos. Pacientes com histórico de metástases cerebrais podem se inscrever, desde que tenham sido tratados, estejam sem esteróides e estejam estáveis ​​por no mínimo um mês nas imagens.
• Expansão MTD: Os pacientes que atualmente tomam anticoagulantes e que não podem segurar a medicação com segurança para facilitar as biópsias tumorais pré e durante o tratamento são excluídos da participação.
• O uso concomitante de fortes inibidores/indutores do CYP3A4 é proibido devido a interações medicamentosas com palbociclibe. Os inibidores/indutores moderados do CYP3A4 devem ser usados ​​com cautela (consulte o Apêndice C).
• Parte I Dose Escalada: O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons (IBPs) é proibido.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico
  • insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Arritmia cardíaca
  • doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • hipertensão, definida como pressão arterial sistólica > 160 mmHg, apesar do tratamento médico
  • infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou stent < 6 meses antes da triagem
• História de síndrome do QT, síndrome de Brugada, história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsades de Pointes.
• História da síndrome de Gilbert.
• Histórico de distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• História de outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados. História de carcinoma basocelular ou escamoso tratado curativamente da pele ou carcinoma in situ do colo do útero são permitidos. Indivíduos com uma malignidade que foi tratada com intenção curativa também serão permitidos se a malignidade estiver em remissão sem tratamento por ≥ 2 anos antes do Ciclo 1, Dia 1. Indivíduos com câncer de próstata localizado que foi tratado com intenção curativa serão permitido
• Pacientes planejando embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo.
• História de síndrome de má absorção ou náuseas, vômitos ou diarreia descontrolados que podem interferir na absorção da medicação oral do estudo na opinião do investigador.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada.

• Parte II: Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias:

  • Eles estão livres de doença há pelo menos 3 anos e são considerados pelo investigador como de baixo risco de recorrência dessa malignidade.
  • Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados curativamente nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou escamoso da pele.
• Indivíduos HIV-positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Pacientes com hepatite B ativa conhecida e/ou hepatite C ativa.
• Evidência de patologia retiniana visível no exame oftalmológico de triagem que coloca o participante em risco inaceitável de oclusão da veia retiniana (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade, etc.).
• Histórico de doença degenerativa da retina.
• Presença de descolamento neurossensorial da retina, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular em exame oftalmológico de triagem.