Studie des CDK4/6-Inhibitors Palbociclib (PD-0332991) in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib (MEK162) für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit KRAS-Mutation

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes fortgeschrittenes NSCLC haben (mit einer bestätigten KRAS-Mutation durch eine CLIA-zertifizierte Methode), für die heilbare Behandlungsmodalitäten keine Option sind
• Teil I Dosiseskalation: Die Teilnehmer müssen innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben
• MTD-Erweiterung und Teil II: Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als > 20 mm oder als > 10 mm mit Spiral-CT genau gemessen werden kann Scan. Siehe Abschnitt 10 für die Bewertung der messbaren Erkrankung.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Den Teilnehmern ist es gestattet, vor der Anmeldung eine beliebige Anzahl von vorherigen Therapien zu erhalten
• ECOG-Leistungsstatus < 2 (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500 mm3
  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Blutplättchen > 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin < 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -ODER-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Kreatinin < 1,5 x der institutionelle ULN -ODER-
  • Berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) > 50 ml/min
• Die Wirkungen von Palbociclib und Binimetinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht vollständig bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (kombinierte hormonelle und Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Beendigung zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Die Verfügbarkeit von Archivgewebe zur nachträglichen Bewertung des Rb-Status des Teilnehmers. Erforderlich sind mindestens 5 ungefärbte Objektträger, wobei jeder Gewebeschnitt 4 Mikrometer breit ist. Idealerweise werden 15 Folien angefordert. Patienten ohne verfügbares Archivgewebe können nach Ermessen des leitenden Prüfarztes aufgenommen werden.
• Die Patienten müssen sich in Bezug auf die Toxizität von früheren Behandlungen auf ≤ Grad 1 erholt haben (ausgenommen Neuropathie, die ≤ Grad 2 sein kann, und Alopezie).
• MTD-Erweiterung: Die Patienten müssen bereit sein, sich vor und während der Behandlung Tumorbiopsien zu unterziehen. Patienten sind von dieser Anforderung ausgenommen, wenn das Biopsieverfahren nach Ansicht des Prüfarztes ein erhebliches Risiko darstellen würde oder wenn sie nur Lungenmetastasen haben.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.

• Die Patienten müssen eine angemessene Herzfunktion haben, definiert als:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA).
  • QTc < 480 ms.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie einer Chemotherapie, Strahlentherapie oder einer größeren Operation unterzogen haben.
• Teilnehmer, die gleichzeitig mit den Studienmedikamenten andere Studienwirkstoffe erhalten.
• Teilnehmer mit symptomatischen Hirnmetastasen, die chronische Steroide benötigen. Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte dürfen sich anmelden, solange sie behandelt wurden, keine Steroide mehr einnehmen und bei der Bildgebung mindestens einen Monat lang stabil waren.
• MTD-Erweiterung: Patienten, die derzeit Antikoagulanzien einnehmen und die das Medikament nicht sicher halten können, um Tumorbiopsien vor und während der Behandlung zu erleichtern, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
• Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer/-Induktoren ist aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen mit Palbociclib verboten. Moderate CYP3A4-Hemmer/-Induktoren sollten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Anhang C).
• Teil I Dosiseskalation: Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (PPIs) ist verboten.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • andauernde oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
  • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Herzrythmusstörung
  • psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck > 160 mmHg trotz medizinischer Behandlung
  • Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypasstransplantation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation < 6 Monate vor dem Screening
• Vorgeschichte von QT-Syndrom, Brugada-Syndrom, bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes.
• Geschichte des Gilbert-Syndroms.
• Vorgeschichte von neuromuskulären Erkrankungen, die mit erhöhter CK einhergehen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Die Anamnese eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses ist zulässig. Patienten mit einer bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, sind ebenfalls zugelassen, wenn die bösartige Erkrankung vor Zyklus 1, Tag 1, ≥ 2 Jahre ohne Behandlung in Remission war. Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, sind zugelassen erlaubt
• Patienten, die nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm beginnen möchten.
• Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, die nach Meinung des Prüfarztes die Aufnahme der oralen Studienmedikation beeinträchtigen können.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienwirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter behandelt wird.

• Teil II: Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig:

  • Sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei und werden vom Prüfarzt als mit geringem Risiko für das Wiederauftreten dieser Malignität eingestuft.
  • Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und kurativ behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Bekannte HIV-positive Personen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen nicht geeignet. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis B- und/oder aktiver Hepatitis C-Infektion.
• Nachweis einer sichtbaren retinalen Pathologie bei einer ophthalmologischen Screening-Untersuchung, die den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko für einen retinalen Venenverschluss aussetzt (z. unkontrollierter Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskosität in der Anamnese usw.).
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.
• Vorhandensein einer neurosensorischen Netzhautablösung, eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer neovaskulären Makuladegeneration bei einer ophthalmologischen Screening-Untersuchung.