CDK4/6 抑制剂 Palbociclib (PD-0332991) 联合 MEK 抑制剂 Binimetinib (MEK162) 治疗晚期 KRAS 突变非小细胞肺癌患者的研究

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学证实的晚期 NSCLC（通过任何 CLIA 认证的方法确认 KRAS 突变），而可治愈的治疗方式不可取
• 第 I 部分剂量递增：参与者必须在进入研究后 4 周内患有符合 RECIST 1.1 的可测量疾病
• MTD 扩展和第二部分：参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上准确测量为 > 20 毫米，使用常规技术或 > 10 毫米，使用螺旋 CT扫描。 可测量疾病的评估见第 10 节。
• 年龄 ≥ 18 岁。 由于目前没有 18 岁以下参与者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 允许参与者在入组前进行任意数量的先前治疗
• ECOG 体能状态 < 2（见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 > 1,500mm3
  • 血红蛋白 > 9 克/分升
  • 血小板 > 100,000/mcL
  • 总胆红素 < 2 X 机构正常上限 (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2.5 X ULN -或-
  • 如果存在肝转移，AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5.0 X ULN
  • 肌酐 < 1.5 X 机构 ULN -或-
  • 计算的肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault 确定）> 50 mL/min
• palbociclib 和 binimetinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不完全清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和停药后 90 天内使用充分的避孕措施（激素和屏障避孕法的结合；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 档案组织的可用性以回顾性评估参与者的 Rb 状态。 要求是至少 5 个未染色的载玻片，每个组织切片的宽度为 4 微米。 理想情况下，将要求 15 张幻灯片。 没有可用档案组织的患者可由主要研究者酌情决定入组。
• 就先前治疗的毒性而言，患者必须已恢复至≤ 1 级（不包括可≤ 2 级的神经病变和脱发）。
• MTD 扩展：患者必须愿意接受治疗前和治疗中的肿瘤活检。 如果研究者认为活检程序会带来重大风险，或者患者只有肺转移性疾病，则患者可免除此要求。
• 患者必须能够口服药物。

• 患者必须具有足够的心脏功能，定义为：

  • 通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 确定的左心室射血分数 (LVEF) > 50%。
  • QTc < 480 毫秒。

排除标准：

• 在进入研究前 2 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、放疗或大手术的参与者。
• 在研究药物的同时接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有需要长期类固醇的症状性脑转移的参与者。 有脑转移病史的患者只要接受过治疗、停用类固醇并且影像学检查稳定至少 1 个月，就可以入组。
• MTD 扩展：目前正在服用抗凝剂并且不能安全地持有药物以促进治疗前和治疗中肿瘤活检的患者被排除在参与之外。
• 由于与 palbociclib 的药物相互作用，禁止同时使用强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂。 应谨慎使用中效 CYP3A4 抑制剂/诱导剂（见附录 C）。
• 第 I 部分剂量递增：禁止同时使用质子泵抑制剂 (PPI)。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 需要全身治疗的持续或活动性感染
  • 症状性充血性心力衰竭
  • 心律失常
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
  • 高血压，定义为收缩压 > 160 mmHg 尽管有药物治疗
  • 心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术 < 筛选前 6 个月
• QT 综合征、Brugada 综合征、已知的 QTc 延长史或尖端扭转型室性心动过速史。
• 吉尔伯特综合症的历史。
• 与 CK 升高相关的神经肌肉疾病史（例如 炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）。
• 其他可能影响方案依从性或结果解释的恶性肿瘤病史。 允许有根治性皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌的病史。 如果在第 1 周期第 1 天之前恶性肿瘤在未经治疗的情况下已缓解≥ 2 年，则也允许接受以治愈为目的治疗的恶性肿瘤的受试者。以治愈为目的进行治疗的局限性前列腺癌受试者将允许
• 计划在接受首次研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者。
• 研究者认为可能会影响口服研究药物吸收的吸收不良综合征或无法控制的恶心、呕吐或腹泻病史。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物具有潜在的致畸或流产作用。 由于使用研究药物治疗母亲继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受治疗，则必须停止母乳喂养。

• 第二部分：具有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格，但以下情况除外：

  • 他们已经至少 3 年无病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低。
  • 如果在过去 5 年内被诊断出并接受过治愈性治疗，则患有以下癌症的个人符合资格：原位宫颈癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 由于药代动力学相互作用的可能性，已知接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 阳性个体不符合条件。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 患有已知活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的患者。
• 筛查性眼科检查中可见视网膜病变的证据使参与者处于不可接受的视网膜静脉阻塞风险（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症史等）。
• 视网膜退行性疾病史。
• 筛选眼科检查时存在神经感觉性视网膜脱离、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性。